Erenumabe é indicado para tratamento profilático de pacientes com pelo menos 4 dias de enxaqueca (migrânea) por mês. Entendendo profilático como uma redução na frequência da enxaqueca (migrânea) e seu impacto.
Esse medicamento é contraindicado para paciente com hipersensibilidade à substância ativa ou qualquer componente da fórmula.
Dosagem
A dose recomendada de Erenumabe é de 70 mg administrados uma vez ao mês.
Alguns pacientes podem se beneficiar de uma dose de 140 mg administrada uma vez por mês.
Se a dose de Erenumabe for esquecida, administre o medicamento o mais rápido possível. Posteriormente, Erenumabe pode ser agendado mensalmente a partir da data da última dose.
Método de administração
Erenumabe deve ser administrado por via subcutânea.
Erenumabe pode ser auto-administrado pelo paciente. A administração deve ser realizada por uma pessoa que foi treinada para administrar o produto. Para administrar a dose de 140 mg, administre duas injeções subcutâneas consecutivas de 70 mg cada de Erenumabe.
Para obter instruções detalhadas sobre armazenamento, manipulação e administração, siga as instruções fornecidas nas “Instruções de uso”.
Instruções de uso
Instruções especiais de uso e manuseio
- Antes da administração subcutânea, deixar o Erenumabe sob repouso à temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos, protegido da luz solar direta. Não aquecer usando uma fonte de calor, como água quente oumicro-ondas;
- Não agite o produto;
- Inspecione visualmente a solução quanto a partículas e mudança na coloração. Não use o produto caso esteja turvo, descolorido ou contenha flocos ou partículas;
- As doses podem ser administradas na parte superior do braço, na coxa ou no abdômen. Os locais de injeção devem ser alternados e as injeções não devem ser administradas em áreas onde a pele está sensível, machucada, vermelha ou rígida;
- Qualquer produto não utilizado ou material de resíduos deve ser descartado em local apropriado.
Instruções importantes de administração
- Inspecione visualmente Erenumabe quanto a partículas e mudança na coloração. Erenumabe é uma solução clara a opalescente, incolor a amarela clara. Não use caso a solução se apresente turva ou com mudança na coloração ou contenha flocos ou partículas;
- Administre Erenumabe no abdômen, na coxa ou na parte superior do braço por via subcutânea. Caso deseje usar o mesmo local de injeção, verifique se não é o mesmo ponto que você usou para uma injeção anterior. Não injetar em áreas em que a pele esteja sensível, machucada, vermelha ou rígida;
- A seringa preenchida é de uso único e projetados para fornecer todo o conteúdo sem resíduo remanescente;
- O protetor da agulha dentro da tampa cinza da agulha da seringa preenchida contêm borracha natural seca (derivada do látex), o que pode causar reações alérgicas em pacientes sensíveis ao látex.
Resumo do perfil de segurança
Os dados de dois estudos clínicos de fase 3 e dois de fase 2 em migrânea foram agrupados para avaliar a segurança de Erenumabe em comparação com o placebo até 12 semanas após o início do tratamento.
Houve um total de 2656 pacientes (1613 Erenumabe e 1043 placebo) nestes estudos. Destes, 893 pacientes receberam dose de 70 mg de Erenumabe e 507 pacientes receberam a dose de 140 mg de Erenumabe.
A população de segurança global para inclusão da fase de extensão aberta em andamento com Erenumabe inclui 2537 pacientes (2310,3 pacientes-ano) que receberam pelo menos uma dose de Erenumabe: 2066 pacientes foram expostos por pelo menos 6 meses e 1213 foram expostos para pelo menos 12 meses.
Resumo tabulado de reações adversas
A Tabela 7 resume todas as reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com Erenumabe durante o período controlado por placebo de 12 semanas dos estudos agrupados. A maioria das RAMs (reações adversas ao medicamento) apresentava severidade leve ou moderada.
Tabela 7 – Reações adversas com Erenumabe
Classe de Sistemas de Órgãos | Termo Preferencial da Reação Adversa | Categoria de Frequência | Incidência global de pacientes a 70 mg (N = 893) n (%) | Incidência global de pacientes a 140 mg (N = 507) n | Natureza/ Gravidade / Seriedade |
Distúrbios gerais e condições no local de administração | Reações no local de | Comum | 50 (5.6)a | 23 (4,5)a | – |
Distúrbios gastrintestinais | Constipação | Comum | 12 (1,3) | 16 (3,2) | – |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo | Espasm o muscular | Comum | 1 (0,1) | 10 (2,0) | Foi relatado um evento de grau 3 (0,2%); todos os outros eventos foram de grau 1- 2 c |
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo | Pruridob | Comum | 6 (0.7)b | 9 (1,8)b | – |
Nota: A frequência é fornecida pela categoria CIOMS (p.ex., Muito Comum (≥ 10%), Comum (≥ 1% e < 10%), incomum (≥ 0,1% e < 1%), rara (≥ 0,01% e < 0,1%), muito rara (< 0,01%)).
a. As reações no local de injeção incluem múltiplos termos preferenciais, como dor no local da injeção e eritema no local da injeção.
b. O prurido inclui os termos preferenciais de prurido generalizado, prurido e erupção cutânea pruriginosa.
c. Os graus de gravidade são baseados nos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE). Grau 1 Leve; Grau 2 Moderado; Grau 3 Severo ou clinicamente significativo; Grau 4, Consequências que ameaçam a vida; Grau 5 Óbito.
Descrição de reações adversas selecionadas
Reações no local de injeção
No período integrado de estudos de 12 semanas placebo-controlado, em pacientes tratados com Erenumabe, as reações do local de injeção mais frequentes foram dor no local da injeção, eritema no local da injeção e prurido no local da injeção. A maioria das reações do local de injeção teve gravidade de grau 1 (leve) e transitório. A dor no local de injeção diminuiu tipicamente dentro de 1 hora após a administração. Um paciente tratado com Erenumabe 70 mg SC interrompeu a administração devido a erupção no local da injeção e nenhum paciente tratado com Erenumabe a 140 mg SC descontinuou devido a reações no local de injeção no período de 12 semanas controlado por placebo de estudos.
Imunogenicidade
Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe potencial de imunogenicidade. A imunogenicidade de Erenumabe foi avaliada utilizando um imunoensaio para a detecção de anticorpos de ligação anti-erenumabe. Para pacientes cujos soros tiveram resultados positivos no imunoensaio de triagem, um ensaio biológico in vitro foi realizado para detectar anticorpos neutralizantes.
Nos 4 estudos de eficácia da profilaxia da migrânea [20120178, 020120295, 20120296 e 201220297], a incidência de desenvolvimento de anticorpos anti-erenumabe durante a fase de tratamento em duplo cego foi de 6,3% (56/884) entre os pacientes que receberam uma dose de 70 mg de Erenumabe (3 dos quais tinham atividade neutralizante in vitro) e 2,6% (13/504) entre pacientes que receberam 140 mg de dose de Erenumabe (nenhum dos quais tinha atividade neutralizadora in vitro). Não houve impacto do desenvolvimento do anticorpo anti-erenumabe na eficácia ou na segurança do Erenumabe. A incidência de anticorpos antimedicamentos (ADAs) é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada da positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manuseio de amostras, tempo de coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos para Erenumabe com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – Vigimed, disponível em ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Em um estudo aberto, farmacocinético, de interação medicamentosa de Erenumabe e um contraceptivo oral combinado em pacientes do sexo feminino saudáveis, o Erenumabe (140 mg subcutâneo [SC], dose única) não afetou a farmacocinética de um contraceptivo oral combinado contendo etinilestradiol e norgestimato.
Em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em voluntários saudáveis, a administração concomitante de Erenumabe (140 mg por via intravenosa [IV], dose única) com sumatriptano não teve efeito sobre a pressão arterial em repouso em comparação com o sumatriptano isolado. Erenumabe não teve efeito sobre a farmacocinética do sumatriptano.
O Erenumabe não é metabolizado por enzimas do citocromo P450 e é improvável que cause alterações acentuadas nas citocinas pró-inflamatórias que possam afetar a expressão ou atividade da enzima do citocromo P450. Como resultado, são improváveis as interações com medicações concomitantes que são substratos, indutores ou inibidores das enzimas do citocromo P450.
Interações com testes laboratoriais e diagnósticos
A interferência de Erenumabe com testes laboratoriais e/ou de diagnóstico não foi estudada.
Populações especiais
Pacientes pediátricos
A segurança e a eficácia de Erenumabe não foram estudadas em pacientes pediátricos.
Pacientes geriátricos
Os estudos clínicos do Erenumabe não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Não é necessário ajuste posológico dado que a farmacocinética do Erenumabe não é afetada pela idade.
Comprometimento renal
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal leve a moderado. A análise farmacocinética da população de dados integrados dos estudos clínicos de Erenumabe não revelou diferença na farmacocinética do Erenumabe em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada em relação àqueles com função renal normal. Pacientes com insuficiência renal severa (TFGe <30 mLs/min/1,73 m2 ) não foram estudados.
Comprometimento hepático
Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com insuficiência hepática. O Erenumabe, como anticorpo monoclonal humano, não é metabolizado pelas enzimas do citocromo P450 e a depuração hepática não é a principal via de depuração do Erenumabe.
Gravidez
Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de Erenumabe em mulheres grávidas. Em um estudo de reprodução de macaco cynomolgus, não houve efeitos sobre a gravidez, o desenvolvimento embrionário ou pós-natal (idade até 6 meses) quando o Erenumabe foi administrado durante a gravidez em níveis de exposição 40 ou 17 vezes superiores aos alcançados em pacientes que receberam Erenumabe no regime de dose de 70 mg ou 140 mg uma vez ao mês, respectivamente, com base na área sob a curva de concentração (AUC). Foram observadas concentrações séricas de Erenumabe mensuráveis nos macacos bebês ao nascer, confirmando que Erenumabe, como outros anticorpos IgG, atravessa a barreira placentária.
Estudos em animais nem sempre são preditivos de resposta humana e, portanto, não se sabe se Erenumabe pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Erenumabe deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Erenumabe enquadra-se na categoria B de risco na gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Não se sabe se Erenumabe está presente no leite humano. Não há dados sobre os efeitos de Erenumabe na criança amamentada ou os efeitos de Erenumabe na produção de leite. Como os medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de efeitos adversos em lactentes de Erenumabe, uma decisão deve ser tomada quanto a interrupção da amamentação ou descontinuação de Erenumabe, levando em consideração o potencial benefício de Erenumabe para a mãe e o benefício potencial da amamentação para a criança.
Fertilidade
Não há dados disponíveis sobre o efeito de Erenumabe na fertilidade humana. Não houve efeitos adversos nos marcadores de substituição de fertilidade (patologia anatômica ou alterações histopatológicas nos órgãos reprodutores) em macacos sexualmente maduros em exposições sistêmicas até 283 ou 123 vezes superiores à dose clínica de 70 ou 140 mg uma vez ao mês, respectivamente, com base na AUC sérica.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Não é esperado que Erenumabe influencie na capacidade de conduzir e usar máquinas.
Resultados de Eficácia
Erenumabe foi avaliado para profilaxia de migrânea em 2 estudos pivotais em todo o espectro de migrânea episódica e crônica. Os estudos incluíram pacientes com histórico de migrânea, com ou sem aura de acordo com os critérios de diagnóstico da Classificação Internacional de Distúrbios da Cefaleia (ICHD-III)1.
O tratamento com Erenumabe demonstrou melhorias estatisticamente significativas e clinicamente importantes a partir da linha de base em comparação com o placebo para os principais resultados de eficácia2.
Migrânea crônica
Estudo 1 (Estudo 20120295)
Erenumabe foi avaliado para profilaxia de migrânea crônica em um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, placebo-controlado de 12 semanas. Um total de 667 pacientes com histórico de migrânea com ou sem aura (≥ 15 dias de dor de cabeça por mês com ≥ 8 dias de migrânea por mês) foram randomizados para receber injeções subcutâneas de placebo (n = 286), Erenumabe 70mg (n=191) ou Erenumabe 140 mg (n = 190) mensalmente por 12 semanas. A randomização foi estratificada por região (América do Norte vs. outra) e a presença de uso excessivo de medicação aguda (presente em 41% do total de pacientes), excluindo pacientes com uso excessivo de opioides3. A frequência média de migrânea na linha de base foi de aproximadamente 18 dias de migrânea por mês e foi semelhante em todos os grupos de tratamento. Os pacientes foram autorizados a usar tratamentos para dor de cabeça aguda, incluindo triptanos, derivados de ergotamina e AINEs durante o estudo4.
Os pacientes tinham uma idade mediana de 43 anos (faixa, 18 a 66 anos), 83% eram do sexo feminino e 94% eram brancos. Os pacientes poderiam ter falhado (ou seja, sem resposta terapêutica) até 3 categorias de tratamento profilático anterior devido à falta de eficácia, enquanto não havia limite para o número de falhas anteriores para tolerabilidade insatisfatória. No geral, na população estudada, 68% falharam em 1 ou mais tratamentos profiláticos prévios por falta de eficácia ou tolerabilidade insatisfatória e 49% falharam em 2 ou mais tratamentos profiláticos prévios por falta de eficácia ou tolerabilidade insatisfatória. Além de excluir pacientes com uso excessivo de opioides, o estudo excluiu os pacientes com uso concomitante de tratamentos profiláticos de migrânea. No total, 182 (96%) pacientes no braço de Erenumabe 140mg, 184 (96%) pacientes no braço Erenumabe 70 mg e 265 (93%) pacientes no braço de placebo concluíram o estudo (avaliação completa da semana 12). Dos 23 (3,4%) pacientes que descontinuaram o tratamento, 2 pacientes no grupo tratado com Erenumabe 140 mg, nenhum paciente no grupo tratado com Erenumabe 70 mg e 2 pacientes no grupo de placebo descontinuaram devido a eventos adversos5.
A medida de resultado primária foi a alteração da linha de base no mês 3 nos dias de migrânea mensais. As medidas de resultado secundárias incluíram a redução de 50 a 100% nos dias de migrânea por mês a partir da linha de base (≥ 50% de respondedores), alteração em relação à linha de base nos dias de medicação específica para migrânea aguda mensal e alteração em relação à linha de base nas horas cumulativas de dores de cabeça por mês. Além das horas cumulativas de dores de cabeça por mês, o tratamento com Erenumabe demonstrou melhorias estatisticamente significativas e clinicamente importantes em relação à linha de base no mês 3 em comparação com o placebo para resultados de eficácia como resumido na Figura 1 e na Tabela 1. Foi observada redução nos dias de migrânea mensais médios do placebo em uma análise mensal a partir do mês 1 e em uma análise semanal de acompanhamento, um início de efeito de Erenumabe foi observado na primeira semana de administração6.
Figura 1: Alteração da linha de base em dias de migrânea mensal no Estudo 1ª
a Médias de quadrados mínimos e intervalos de confiança de 95% são apresentados.
O valor de p para a diferença em médias de quadrados mínimos entre Erenumabe e placebo avaliado no mês 3 (medida de resultado primário) foi < 0,001 para ambos as doses de Erenumabe.
Tabela 1 – Resultados de eficácia no Estudo 1 no mês 37
– | Erenumabe 70 mg (n = 188) | Erenumabe 140 mg (n = 187) | Placebo (n = 281) | Diferença de Tratamento / Razão de | Valor de pa |
Resultados de eficácia | |||||
Dias de migrânea por mês (DMM) | |||||
Alteração médiab IC de 95% | -6,64 (-7,47, -5,81) | -6,63 (-7,45, -5,80) | -4,18 (-4,86, -3,50) | 70 mg: -2,46 (-3,52, -1,39) 140 mg: -2,45 (-3,51, -1,38) | Ambos < 0,001 |
50% de respondedores de DMM | |||||
% | 39,9 | 41,2 | 23,5 | – | – |
Razão de probabilidadec IC de 95% | – | – | – | 70 mg: 2,18 (1,46, 3,27) 140 mg: 2,34 (1,56, 3,51) | Ambos < 0,001 |
≥ 75% de respondedores de DMMd | |||||
% | 17,0 | 20,9 | 7,8 | – | n/a |
Razão de probabilidades | – | – | – | 70 mg: 2,43 (1,36,4,33) | |
IC de 95% | |||||
Dias de medicação específica para migrânea aguda por mêse | |||||
Alteração médiab IC de 95% | -3,45 (-4,02, -2,87) | -4,13 (-4,70, -3,56) | -1,58 (-2,05, -1,11) | 70 mg: -1,86 (–2,60, -1,13) 140 mg: -2,55 (-3,28, -1,82) | Ambos < 0,001 |
Horas cumulativas de dores de cabeça | |||||
Alteração médiab IC de 95% | -64,67 (-78,34, – 51,17) | -74,53 (-88,05, – 61,01) | -55,22 (-66,38, – 44,06) | 70 mg: -9,54 (-26,98,7,90) 140 mg: -19,31 (-36,71, -1,92) | ns |
HIT-6 | |||||
Alteração médiaf IC de 95% | -5,6 (-6,5, -4,6) | -5,6 (-6,5, -4,6) | -3,1 (-3.9, -2,3) | 70 mg: -2,5 (-3,7, -1,2) 140 mg: -2,5 (-3,7, – | n / a |
MIDAS total | |||||
Alteração médiaf 95% IC | -19,41 (-25,19, – 13,62) | -19,76 (-25,56, – 13,97) | -7,54 (-12,40, – 2,69) | 70 mg: -11,86 (-19,34, -4,39) 140 mg: -12,22 (-19,64, -4,75) | n / a |
IC = intervalo de confiança; DMM = dias de migrâneas por mês; ns = não significativo.
a. Todos os valores de p são relatados como valores de p não ajustados e são estatisticamente significativos após o ajuste para comparações múltiplas.
b. A alteração média de LS a partir da linha de base no mês 3, diferença de tratamento e valor de p são baseados em um modelo linear de efeitos mistos, incluindo grupo de tratamento, valor mensal de linha de base, fatores de estratificação (região [América do Norte vs. Europa] e uso excessivo de medicação [presença versus ausência]), a visita programada e a interação do grupo de tratamento com a visita programada, sem qualquer imputação de dadosfaltantes.
c. A razão de probabilidades e o valor de p para ≥ 50% de respondedores no mês 3 são baseados em um teste Cochran-MantelHaenszel estratificado, após dados ausentes serem considerados como não resposta.
d. Análise post-hoc; nenhum teste de hipótese foi realizado.
e. As medicações específicas para migrânea incluem triptanos e derivados de ergotamina.
f. Redução e alteração a partir da linha de base foram avaliadas nas últimas 4 semanas da fase de tratamento de 12 semanas de duplo cego.
Com base em uma análise pré-especificada, Erenumabe 70 mg e 140 mg foi eficaz em pacientes que haviam sido tratados anteriormente com profilaxia de migrânea. A Tabela 2 fornece resultados do subgrupo do Estudo 1 com base em falhas profiláticas prévias devido à falta de eficácia ou intolerância, em uma análise pré-especificada8.
Tabela 2 – Resultados de eficácia no Estudo 1 no mês 3 em subgrupos com base em falha profilática prévia
| – | Erenumabe 70 mg (pacientes – nenhuma falha / falha em ≥1 medicação / falha em ≥2 medicações, n = 64/124/90) | Erenumabe 140 mg (pacientes – nenhuma falha / falha em ≥1 medicação / falha em ≥2 medicamentos, n | Placebo (pacientes – nenhuma falha / falha em ≥1 medicação / falha em ≥2 medicamentos, n = 84/197/141) | Diferença de Tratamento/ Razão de Probabilidades (95% IC) |
Dias de migrâneas por mês (DMM)a – Mudança Médiab (IC de 95%) | ||||
Nenhuma falha | -7,86 (-9,33, -6,39) | -6,14 (-7,61, -4,66) | -5,67 (-6,98, – 4,36) | 70 mg: -2,19 (-4,10, -0,28) |
Falha em ≥ 1 medicação | -5,98 (-6,99, -4,97) | -6,84 (-7,84, -5,85) | -3.51 (-4.33, – 2.70) | 70 mg: -2.47 (-3.76, -1.18) |
Falha em ≥ 2 medicações | -5,38 (-6,56, -4,20) | -6,96 (-8,10, -5,82) | -2.68 (-3.63, – 1.72) | 70 mg: -2.71 (-4.20, -1.21) |
50% dos respondedores de DMMc – % | ||||
Nenhuma falha | 50% | 41,9 % | 38,1 % | 70 mg: 1,75 (0,89, 3,43) |
Falha em ≥ 1 medicação | 34,7% | 40,8 % | 17,3 % | 70 mg: 2,64 (1,56, 4,48) |
Falha em ≥ 2 medicações | 35,6% | 41,3 % | 14,2 % | 70 mg: 3,46 (1,81, 6,61) |
Dias de medicação específica para migrâneas agudas por mêsc – Mudança Médiab (95% IC) | ||||
Nenhuma falha | -2,48 (-3,31, -1,64) | -2,48 (-3,31, -1,64) | -1,78 (-2,52, – 1,05) | 70 mg: -0,69 (-1,77, 0,38) |
Falha em ≥ 1 medicação | -3.83 (-4.58, -3.08) | -4.90 (-5.64, -4.16) | -1.47 (-2.07, – 0.87) | 70 mg: -2.36 (-3.31, -1.41) |
Falha em ≥ 2 medicações | -4,05 (-4,96, -3,15) | -5,39 (-6,27, -4,51) | -1,26 (-2,00, – 0,53) | 70 mg: -2,79 (-3,94, -1,65) |
IC = intervalo de confiança; DMM = dias de migrâneas por mês; DT = diferença de tratamento; RP = Razão de Probabilidade.
a. DMM no início do estudo foi de aproximadamente 18 dias de migrânea por mês e semelhante nos subgrupos acima.
b. A alteração média de LS a partir da linha de base no mês 3 e a diferença de tratamento são baseadas em um modelo linear de efeitos mistos, incluindo o grupo de tratamento, o valor de linha de base mensal, os fatores de estratificação (região [América do Norte vs. outros e uso excessivo de medicação [presença versus ausência]), visita programada e a interação do grupo de tratamento com a visita programada, sem qualquer imputação por dados faltantes.
c. Respondedores são definidos como pacientes que alcançam redução de ≥ 50% no DMM.
d. Razão de probabilidades para ≥ 50% respondedores no mês 3 é baseada em um teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel após a imputação de dados faltantes como não resposta.
e. Os medicamentos específicos para migrânea incluem triptanos e derivados de ergotamina.
Em pacientes com uso excessivo de medicação (41% da população total no Estudo 1), a eficácia foi observada com 70 mg e 140 mg de Erenumabe comparado ao placebo para os dias de migrâneas mensais (LSM (IC de 95%) 70 mg: -3,10 (- 4,83, -1,37) 140 mg: -3,10 dias (-4,81, -1,39), 50% dos respondedores: 34,6% para 140 mg, 36,4% para 70 mg versus 17,7% para placebo) com razão de probabilidades (IC de 95%) 70 mg: 2,67 (1,36, 5,22) 140 mg: 2,51 (1,28, 4,94) e em dias de medicação específica para migrânea aguda (LSM (IC de 95%) 70 mg: -3,33 (-4,72,-1,94); 140 mg: -2,79 (-4,16, -1,42).
A melhora na capacidade funcional foi avaliada pelo Teste de Impacto de Cefaleia (HIT-6) e os questionários de Avaliação de Incapacidade por Migrânea (MIDAS). A alteração média da linha de base até o mês 3 em comparação com o placebo para as medidas de resultados relatados pelo paciente encontra-se resumida na Tabela 1. A diferença minimamente importante (DMI) estabelecida entre os grupos para a redução no índice total de HIT-6 é de 2,3.
A eficácia foi mantida durante até 1 ano na extensão aberta do Estudo 1, em que os pacientes receberam 70 mg e/ou 140 mg de Erenumabe. 74,1% dos pacientes completaram a extensão de 52 semanas. Agrupados através das duas doses, uma redução de 9,3 DMM foi observada após 52 semanas em relação à linha de base do estudo principal. 59% dos pacientes que completaram o estudo obtiveram uma resposta de 50% no último mês do estudo.9
Migrânea episódica
Estudo 2 (Estudo 20120296, STRIVE)
O estudo 2 foi um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, placebo-controlado, de 24 semanas que avaliou Erenumabe para profilaxia de migrânea episódica. Um total de 955 pacientes com histórico de migrânea com ou sem aura por uma duração de ≥ 12 meses e 4-14 dias de migrânea por mês foram randomizados para receber Erenumabe 70 mg (n=317), Erenumabe 140 mg (n = 319) ou placebo (n = 319) por injeção subcutânea mensalmente por 6 meses. A randomização foi estratificada por uso de medicamentos profiláticos (concomitante, uso anterior ou sem uso prévio) e região (América do Norte versus outra). A frequência média de migrânea na linha de base foi de aproximadamente 8 dias de migrânea por mês e foi semelhante em todos os grupos de tratamento. Os pacientes foram autorizados a usar tratamentos de dor de cabeça aguda, incluindo triptanos, derivados de ergotamina e AINEs durante o estudo10.
Os pacientes tinham uma idade mediana de 42 anos (faixa, 18 a 65 anos), 85% eram do sexo feminino e 89% eram brancos. Os pacientes poderiam ter apresentado falha de resposta para até 2 tratamentos profiláticos anteriores. O estudo excluiu os pacientes com uso excessivo de medicações. No total, 865 (90,6%) pacientes completaram a fase duplo-cego, incluindo 287 (90,5%) no grupo de 70 mg, 294 (92,2%) no grupo de 140 mg, 284 (89,0%) o no grupo placebo. Dos 87 pacientes (9,1%) que descontinuaram o tratamento, 7 pacientes do grupo tratado com Erenumabe 70mg, 6 pacientes do grupo tratado com Erenumabe 140 mg e 7 pacientes no grupo de placebo descontinuaram devido a eventos adversos11.
A medida de resultado primária foi a alteração em relação à linha de base durante os meses 4-6 nos dias de migrânea mensais. As medidas de resultado secundárias incluíram a obtenção de uma redução de 50-100% nos dias de migrânea mensais médios a partir da linha de base (≥ 50% dos respondedores), alteração em relação à linha de base nos dias mensais médios de medicação específica para migrânea aguda e alteração em relação à linha de base nas pontuações dos 2 domínios do Diário de Impacto da Migrânea na Função Física (MPFID): comprometimento físico (PI) e impacto nas atividades diárias (EA). O Diário de Impacto da Migrânea na Função Física (MPFID) é um instrumento de resultados relatados pelo paciente que mede o impacto da migrânea no funcionamento físico. Ele contém 13 itens que avaliam o impacto da migrânea durante as 24 horas anteriores em dois conceitos de interesse de funcionamento físico: impacto nas atividades diárias (EA; 7 itens: por exemplo, dificuldade em atividades que requerem concentração), comprometimento físico (PI, 5 itens: por exemplo, dificuldade em atividades que exigem esforço físico) e um item global avaliando o impacto geral nas atividades cotidianas. Os pacientes classificam a duração do impacto ou nível de dificuldade associado à migrânea diariamente. As pontuações mensais do MPFID são calculadas em média de dias com e sem migrânea; as pontuações mais altas indicam um impacto pior nos domínios EA e PI.
O tratamento com Erenumabe demonstrou melhorias estatisticamente significativas e clinicamente importantes a partir dalinha de base durante os meses 4-6 em comparação com o placebo para resultados de eficácia conforme resumido na Figura 2 e Tabela 312. As diferenças em relação ao placebo foram observadas já no mês 1.
Com base em uma análise pré-especificada, Erenumabe 70mg e 140 mg foram eficazes em pacientes que haviam sido tratados anteriormente com profilaxia de migrânea. A Tabela 3 fornece resultados de subgrupos do Estudo 2 com base em falha profilática prévia devido à falta de eficácia ou intolerância, em uma análise pré-especificada.
Figura 2 – Alteração da linha de base em dias de migrâneas mensais no Estudo 2a
a Médias de quadrados mínimos e intervalos de confiança de 95% são apresentados.
O valor de p para a diferença nas médias de quadrados mínimos entre Erenumabe e placebo avaliado como a média ao longo dos meses 4, 5 e 6 (medida de resultado primária) foi <0,001 para ambos as doses de Erenumabe.
Tabela 3 – Resultados de eficácia nos meses 4-6 no Estudo 213
| – | Erenumabe 70 mg (n = 312) | Erenumabe 140 mg (n = 318) | Placebo (n = 316) | Diferença de Tratamento / Razão de | Valor de pa |
Resultado de eficácia | |||||
Dias de migrâneas por mês (DMM) | |||||
Alteração médiab IC de 95% | -3,23 (-3.58, – 2.88) | -3,67 (-4,02, – 3,33) | -1,83 (-2,18, – 1,48) | 70 mg: -1,40 (-1,88, -0,92) 140 mg: -1,85 (-2,33, -1,37) | Ambos < 0,001 |
≥ 50% dos respondedores de DMM | |||||
% | 43,3 | 50,0 | 26,6 | – | – |
Razão de probabilidade sc IC de 95% | – | – | – | 70 mg: 2,13 (1,52, 2,98) 140 mg: 2,81 (2,01, 3,94) | Ambos < 0,001 |
≥ 75% dos respondedores de DMMd | |||||
% | MMd % 20,8 | 22,0 | 7,9 | – | n / a |
Razão de probabilidades IC de 95% | – | – | – | 70 mg: 3.14 (1.91, 5.18) | |
Dias por mês de medicação específica para migrânea agudae | |||||
Alteração médiab IC de 95% | -1,13 (-1,34, – 0,92) | -1,61 (-1,83, – 1,40) | 0,20 (-0,41, 0,02) | 70 mg: – 0.94 (-1.23, – 0.64) | Ambos < 0,001 |
Medidas de resultados relatados por paciente | |||||
Domínio de comprometimento físico MPFIDM | |||||
Alteração médiab IC de 95% | -4,24 (-5,02, – 3,45) | -4,81 (-5,59, – 4,03) | -2,38 (-3,16, – 1,59) | 70 mg: – 1,86 (-2,95, – 0,77) | Ambos< 0,001 |
Domínio do impacto de atividades cotidianas MPFID | |||||
Alteração médiab IC de 95% | -5,52 (-6,28, – 4,75) | -5,86 (-6,62, – 5,10) | -3,30 (-4,06, – 2,53) | 70 mg: – 2,22 (-3,28, – 1,16) | Ambos< 0,001 |
HIT-6 Alt | |||||
IT-6 Alteração média IC de 95% | -6,7 (-7,4, -6,0) | -6,9 (-7,6, – 6,3) | -4,6 (-5,3, -4,0) | 70 mg: -2,1 (-3,0, -1,1) 140 mg: – 2,3 | n/a |
MIDAS (modificado) total | |||||
Alteração média IC de 95% | -6,7 (-7,6, -5,9) | -7,5 (-8,3, – 6,6) | -4,6 (-5,5, -3,8) | 70 mg: -2,1 (-3,3, – 0,9) 140 mg: | n/a |
Resposta sobre MPFID – domínio de comprometimento físico | |||||
Porcentagem (%)f | 39,1 | 42,5 | 30,1 | – | – |
Razão de probabilidade IC de 95% | – | – | – | 70 mg: 1,49 (1,07, 2,08) 140 mg: | – |
Resposta sobre MPFID – no domínio de atividades cotidianas | |||||
Porcentagem (%)f | 49,0 | 50,3 | 34,5 | – | – |
Razão de probabilidade IC de 95% | – | – | – | 70 mg: 1,83 (1,33, 2.52) 140 mg: | – |
IC = intervalo de confiança; DMM = dias de migrâneas por mês; MPFID = Diário de Impacto da Migrânea na Função Física.
a. Todos os valores de p são relatados como valores de p não ajustados e são estatisticamente significativos após o ajuste para comparações múltiplas.
b. A alteração média de LS a partir da linha de base nos meses 4-6, a diferença de tratamento e o valor de p são baseados em um modelo linear de efeitos mistos, incluindo grupo de tratamento, valor mensal de linha de base, fatores de estratificação (região [América do Norte vs. resto do mundo] e uso de medicação profilática prévia [virgem de tratamento, apenas uso prévio, uso concomitante]), visita programada e a interação do grupo de tratamento com a visita programada, sem qualquer imputação de dados faltantes.
c. A razão de probabilidades e valor de p para ≥ 50% dos respondedores nos meses 4-6 são baseados em um teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel após a imputação de dados faltantes como não resposta.
d. Análise post-hoc; nenhum teste de hipótese foi realizado.
e. As medicações específicas para migrânea incluem triptanos e derivados de ergotamina.
f. Redução da linha de base em PI, pontuação média de domínio mensal da EA> = 5.
Tabela 4 – Resultados de eficácia nos meses 4-6 em subgrupos com base profilática anterior no Estudo 2
| – | Erenumabe 70 mg (pacientes que nunca falharam/falha ram ≥1 medicação | Erenumabe 140 mg (pacientes que nunca falharam/falhara m ≥1 medicação, n=202/116) | Placebo (pacientes que nunca falharam/falhara m ≥1 medicação, n=190/126) | Diferença de Tratamento/ Razão de probabilida des (IC de 95% |
Dias de migrâneas por mês (DMM) a Mudança Médiab | ||||
Nenhuma falha | -3,26 (-3,83, – 2,70) | -3,63 (-4,15, – 3,10) | -2,32 (-2,87, -1,78) | 70 mg: -0,94 (-1,54, -0,34) |
Falha em ≥ 1 medicação | -2,64 (-3,34, – 1,94) | -3,15 (-3,89, – 2,42) | -0,62 (-1,32, 0,08) | 70 mg: -2,02 (-2,81, – 1,23) |
≥ 50% de respondedores de DMM % | ||||
Nenhuma falha | 46,5% | 55,9% | 32,6% | 70 mg: 1,77(1,16, 2,69) |
Falha em ≥ 1 medicação | 38,6% | 39,7% | 17,5% | 70 mg: 2,93 (1,63, 5.27) |
Dias por mês de medicação específica para migrânea agudac . – Mudança médiab (IC de 95%) | ||||
Nenhuma falha | -0,91 (-1,20, – 0,61) | -1,27 (-1,55, – 0,99) | -0,33 (-0,62, – 0,04) | 70 mg: -0,57 (-0,89, – 0,25) |
Falha em ≥ 1 medicação | -1,51 (-2,00, – 1,01) | -2,16 (-2,68, – 1,65) | -0,05 (-0,54, 0,45) | 70 mg: -1,46 (-2,02, – 0,91) |
IC = intervalo de confiança; DMM = dias de migrâneas por mês; MPFID = Diário de Impacto da Migrânea na Função Física: DT = diferença de tratamento; RP =Razão de Probabilidades.
a. DMM no início do estudo foi de aproximadamente 8 dias de migrânea por mês e semelhante nos subgrupos acima.
b. A alteração média de LS em relação à baseline nos meses 4-6 e a diferença de tratamento são baseadas em um modelo linear de efeitos mistos incluindo grupo de tratamento, valor de linha de base, fatores de estratificação (região [América do Norte vs. resto do mundo] e uso prévio de medicação profilática [virgem de tratamento, apenas uso anterior, uso concomitante]), visita programada e a interação do grupo de tratamento com a visita programada, sem qualquer imputação de dados faltantes.
c. Respondedores são definidos como pacientes que alcançam redução de ≥ 50% no DMM.
d. Razão de probabilidades para ≥ 50% de respondedores nos meses 4-6 é baseada em um teste estratificado de Cochran-MantelHaenszel após a imputação de dados faltantes como não resposta.
e. As medicações específicas para migrânea incluem triptanos e derivados de ergotamina.
A eficácia foi mantida até 1 ano na parte de re-randomização ativa do Estudo 2. Os pacientes foram re-randomizados na fase de tratamento ativo (FTA) para 70 mg ou 140 mg de Erenumabe. 79,8% completaram todo o estudo até 52 semanas. A redução nos dias de migrânea por mês desde o início até à semana 52 foi de -4,22 no grupo de 70 mg de FTA e -4,64 dias no grupo de 140 mg de FTA. Na semana 52, a proporção de pacientes que atingiram uma redução de 50% em DMM a partir da linha de base foi de 61,0% no grupo de 70 mg de FTA e 64,9% no grupo de 140mg.14
Referências Bibliográficas
1. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study report 20120295 and Study report 20120296 – Section 4, Subject Eligibility. [31]
2. [2.5] Clinical Overview – Section 4.3. [32]
3. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120295 – Section 8.1. 08-May-2017 [33]
4. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120295 – Section 9.3. Protocol 20120295 – Appendix 16.1.1 Section 6.4.[34]
5. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120295: Section 9.3; Table 14-2.3 Baseline characteristics (randomization analysis set); Appendix 16.1.1, Protocol Section 6.4; Table 14-1.1 Subject disposition. [35]
6. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120295 – Section 7.1, Section 7.2, Section 10.1.1. [36]
7. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120295: Table 14-4.4.1.1; Table 10-5; Table 14-4.4.2.1; Table 10-7, 2.5, Clinical Overview, Section 4.3.1.2, 5.3.5.3, ISE, Table 27. [37]
8. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120295: Table 10-4; Table 14-4.3.2.3; Table 14-4.8.2.2; Table 10-3; Table 14-4.3.8.1.; Table 14- 4.8.8.1. [38]
9. [5.3.5.1] Study Report 20130255. [39]
10. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120296 – Section 8.1, Section 8.3, Section 9.3. [40]
11. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120296: Section 16.1.1; Protocol, exclusion criteria section 4.2; Table 9-1; Table 14 1.1.[41]
12. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120296 – Section 7.1, Section 7.2, Section 10.1. [42]
13. [5.3.5.1] Study reports and related information of controlled clinical studies pertinent to the claimed indication – Study Report 20120296 – Table 10-1; Table 10-4; Table 10-5; Table 14-4.17.1; Table 10-7; Table 10-8 [43]
14. [5.3.5.1] Study Report 20130296. [44]
15. [5.3.5.1] Study Report 20120297. [45]
Características Farmacológicas
Grupo farmacoterapêutico: anticorpo monoclonal do receptor de peptídeo relacionado ao gene anti-Calcitonina (antiCGRPR).
Mecanismo de ação
Erenumabe é um anticorpo monoclonal antagonista humano contra o receptor de CGRP sem atividade farmacológica significativa nos receptores de adrenomedulina, calcitonina e amilina e não possui atividade agonista no receptor de CGRP.
O CGRP é um neuropeptídeo que modula a sinalização nociceptiva e um vasodilatador associado à fisiopatologia da migrânea. Em contraste com outros neuropeptídeos, os níveis de CGRP apresentaram aumento significativo durante a migrânea e voltaram ao normal com alívio da dor de cabeça. A infusão intravenosa de CGRP induz a dor de cabeça semelhante à migrânea em pacientes sugerindo que o CGRP pode desempenhar um papel causal na migrânea.
O receptor de CGRP está localizado em locais que são relevantes para a fisiopatologia da migrânea. Erenumabe compete de forma potente e específica com a ligação do CGRP e inibe sua função no receptor de CGRP.
Propriedades farmacodinâmicas
Em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado (20140254) para avaliar o efeito de Erenumabe (140 mg IV, dose única) em pacientes com angina estável, Erenumabe não diminuiu a duração do exercício durante um teste de esteira comparado ao placebo e não agravou a isquemia miocárdica nesses pacientes.
Propriedades farmacocinéticas
Erenumabe exibe cinética não linear como resultado da ligação ao CGRP-R. A administração subcutânea de uma dose de 70 mg e 140 mg em voluntários saudáveis resultou em uma média Cmáx (desvio padrão [DP]) de 6,1 (2,1) mcg/mL 15,8 (4,8) mcg/mL respectivamente, e média AUC última (DP) de 159 (58) dia*mcg/mL e 505 (139) dia*mcg/mL respectivamente.
Observou-se uma acumulação de menos de 2 vezes nas concentrações séricas mínimas (Cmín [SD] 5,7 [3,1] e 6,2 [2,9] mcg/mL para pacientes com migrânea episódica e crónica, respectivamente após doses de 70 mg; Cmín [DP] 12,8 [6,53] e 14,9 [6,45] mcg/mL para pacientes com migrânea episódica e crônica, respectivamente, após doses de 140 mg) administradas por via subcutânea a cada 4 semanas e as concentrações séricas mínimas se aproximaram do estado de equilíbrio em 12 semanas de administração. A meia-vida eficaz de Erenumabe é de 28 dias.
Absorção
Após uma única dose subcutânea de 70 mg ou 140 mg de Erenumabe administrada a adultos saudáveis, as concentrações séricas máximas medianas foram atingidas em aproximadamente 6 dias e a biodisponibilidade absoluta estimada foi de 82%.
Distribuição
Após uma única dose intravenosa de 140 mg, o volume de distribuição médio (DP) durante a fase terminal (Vz) foi estimado em 3,86 (0,77) L.
Metabolismo e excreção
Foram observadas duas fases de eliminação para Erenumabe. Em baixas concentrações, a eliminação ocorre predominantemente através da ligação saturável ao alvo (CGRP-R), enquanto em concentrações mais elevadas a eliminação de Erenumabe ocorre em grande parte através de uma via proteolítica não específica e não saturável.
Populações específicas
A farmacocinética do Erenumabe não foi afetada por idade, gênero, raça, subtipo de migrânea (migrânea episódica ou crônica) ou clearance de creatinina, em todas as populações aprovadas com base na análise de farmacocinética (PK) populacional.
Dados de segurança pré-clínicos
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade não foram realizados com Erenumabe. Erenumabe não é farmacologicamente ativo em roedores e apresenta atividade biológica nos macacos cynomolgus, mas essa espécie não é um modelo apropriado para avaliação do risco tumorigênico. O potencial mutagênico Erenumabe não foi avaliado; no entanto, não se espera que anticorpos monoclonais alterem o DNA ou os cromossomos.
Não houve efeitos adversos nos marcadores de substituição da fertilidade (patologia anatômica ou alterações histopatológicas em órgãos reprodutivos) no estudo de toxicologia crônica em macacos sexualmente maduros que administraram Erenumabe por via subcutânea em níveis de dose de até 150 mg/kg duas vezes por semana durante 6 meses, em exposições sistêmicas até 283 ou 123 vezes superiores à dose clínica de 70 mg ou 140 mg uma vez por mês, respectivamente, com base na AUC sérica.
Toxicologia animal
Não houve efeitos adversos em macacos que receberam doses de até 150 mg/kg SC duas vezes por semana durante até 6 meses em exposições sistêmicas até 283 ou 123 vezes superiores à dose clínica de 70 mg ou 140 mg uma vez por mês, respectivamente, com base na AUC sérica.