Velpatasvir + Sofosbuvir: bula, para que serve e como usar

Velpatasvir + Sofosbuvir é indicado para o tratamento da infeção crónica pelo vírus da hepatite C (VHC) em adultos.

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.

Utilização com indutores potentes da P-gp e do CYP

Medicamentos que são indutores potentes da glicoproteína P (P-gp) ou indutores potentes do citocromo P450 (CYP) (rifampicina, rifabutina, hipericão [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital e fenitoína).

A coadministração irá diminuir significativamente as concentrações plasmáticas de sofosbuvir ou velpatasvir podendo resultar na perda de eficácia de Velpatasvir + Sofosbuvir.

O tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de doentes com infeção por VHC.

Os doentes devem ser instruídos a engolir o comprimido inteiro com ou sem alimentos. Devido ao sabor amargo, recomenda-se que o comprimido revestido por película não seja mastigado ou esmagado.

Via oral.

Posologia do Velpatasvir + Sofosbuvir

A dose recomendada de Velpatasvir + Sofosbuvir é de um comprimido, tomado por via oral, uma vez por dia, com ou sem alimentos.

Tabela 1: Tratamento recomendado e duração para todos os genótipos do VHC

População de doentes^a	Tratamento e duração
Doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada	Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas – Poderá considerar-se a adição de ribavirina em doentes infetados com genótipo 3 com cirrose compensada
Doentes com cirrose descompensada	Velpatasvir + Sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas

^a Inclui doentes coinfetados pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) e doentes com VHC recorrente pós-transplante hepático.

Quando utilizado em associação com a ribavirina, consulte também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina.

É recomendada a seguinte posologia nos casos em que a ribavirina é repartida em duas doses diárias e administrada com alimentos:

Tabela 2: Orientações relativas à posologia de ribavirina quando administrada com Velpatasvir + Sofosbuvir em doentes com cirrose descompensada

Doente	Dose de ribavirina
Cirrose de Classe B de Child-PughTurcotte (CPT) pré-transplante	1.000 mg por dia em doentes com um peso < 75 kg e 1.200 mg em doentes com um peso ≥ 75 kg
Cirrose de Classe C de CPT pré-transplante	Dose inicial de 600 mg, que pode ser aumentada gradualmente até um máximo de 1.000/1.200 mg (1.000 mg em doentes com um peso < 75 kg e 1.200 mg em doentes com um peso ≥ 75 kg), se for bem tolerada. Se a dose inicial não for bem tolerada, a dose deverá ser diminuída conforme clinicamente indicado com base nos níveis da hemoglobina
Classe B ou C de CPT pós-transplante

Se a ribavirina for utilizada em doentes infetados com genótipo 3 com cirrose compensada (pré- ou pós-transplante) a dose de ribavirina recomendada é de 1.000/1.200 mg (1.000 mg em doentes com um peso < 75 kg e 1.200 mg em doentes com um peso ≥ 75 kg). Para modificação da dose de ribavirina, consulte o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina. Os doentes devem ser informados de que se ocorrerem vómitos no período de 3 horas após a administração da dose, devem tomar um comprimido de Velpatasvir + Sofosbuvir adicional. Se ocorrerem vómitos mais de 3 horas após a administração da dose de Velpatasvir + Sofosbuvir, não é necessária uma dose adicional.

Se houver omissão de uma dose de Velpatasvir + Sofosbuvir e isto acontecer no período de 18 horas após a hora normal, os doentes devem ser instruídos a tomar o comprimido assim que possível e a tomar a dose seguinte à hora habitual. Se isto acontecer após 18 horas, então os doentes devem ser instruídos a esperar e tomar a dose seguinte de Velpatasvir + Sofosbuvir à hora habitual. Os doentes devem ser instruídos a não tomar uma dose de Velpatasvir + Sofosbuvir a dobrar.

Doentes que não responderam previamente ao tratamento com um regime contendo um inibidor da NS5A

Pode ser considerado o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir + ribavirina durante 24 semanas.

Idosos

Não se justifica ajuste posológico em doentes idosos.

Compromisso renal

Não é necessário um ajuste posológico de Velpatasvir + Sofosbuvir em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. A segurança e eficácia de Velpatasvir + Sofosbuvir não foram avaliadas em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] < 30 ml/min/1,73 m²) ou com doença renal terminal (DRT) necessitando de hemodiálise.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico de Velpatasvir + Sofosbuvir em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave (Classe A, B ou C de CPT). A segurança e eficácia de Velpatasvir + Sofosbuvir foram avaliadas em doentes com cirrose de Classe B de CPT, mas não foram avaliadas em doentes com cirrose de Classe C de CPT.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Velpatasvir + Sofosbuvir em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Resumo do perfil de segurança

A avaliação da segurança de Velpatasvir + Sofosbuvir baseou-se em dados agrupados de um estudo clínico de Fase 3 de doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (com ou sem cirrose compensada) incluindo 1035 doentes que receberam Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas. A proporção de doentes que descontinuou permanentemente o tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 0,2% e a proporção de doentes que manifestaram acontecimentos adversos graves foi de 3,2% nos doentes que receberam Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas. Nos estudos clínicos, cefaleia, fadiga e náuseas foram as reações adversas decorrentes do tratamento mais frequentes (incidência ≥ 10%) notificadas em doentes tratados com 12 semanas de Velpatasvir + Sofosbuvir. Estas e outras reações adversas foram notificadas com uma frequência semelhante em doentes tratados com placebo, comparativamente a doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir.

Doentes com cirrose descompensada

O perfil de segurança de Velpatasvir + Sofosbuvir foi avaliado num estudo aberto no qual doentes com cirrose de Classe B de CPT receberam Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas (n = 90), Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas (n = 87) ou Velpatasvir + Sofosbuvir durante 24 semanas (n = 90). Os acontecimentos adversos observados foram consistentes com os previstos como sequelas clínicas da doença hepática descompensada ou com o perfil de toxicidade conhecido da ribavirina para doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir em associação com ribavirina.

Entre os 87 doentes que foram tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas, durante o tratamento, ocorreram diminuições da hemoglobina para menos de 10 g/dl e 8,5 g/dl em, respetivamente, 23% e 7% dos doentes. A ribavirina foi descontinuada em 15% dos doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas devido a acontecimentos adversos.

Descrição das reações adversas selecionadas

Arritmias cardíacas

Têm sido observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco quando sofosbuvir utilizado em associação com outro antivírico de ação direta é utilizado concomitantemente com amiodarona e/ou outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.

Como Velpatasvir + Sofosbuvir contém sofosbuvir e velpatasvir, quaisquer interações que tenham sido identificadas com cada uma destas substâncias ativas individualmente podem ocorrer com Velpatasvir + Sofosbuvir.

Potencial de Velpatasvir + Sofosbuvir para afetar outros medicamentos

O velpatasvir é um inibidor do transportador de fármacos P-gp, da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP), do polipéptido transportador de aniões orgânicos (OATP) 1B1 e OATP1B3. A coadministração de Velpatasvir + Sofosbuvir com medicamentos que são substratos destes transportadores pode aumentar a exposição a tais medicamentos. Consulte a Tabela 3 para exemplos de interações com substratos sensíveis à P-gp (digoxina), BCRP (rosuvastatina) e OATP (pravastatina).

Potencial de outros medicamentos para afetar Velpatasvir + Sofosbuvir

O sofosbuvir e o velpatasvir são substratos dos transportadores de fármacos P-gp e BCRP. O velpatasvir também é um substrato do transportador de fármacos OATP1B. Foi observada in vitro uma conversão metabólica lenta do velpatasvir pelo CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. Medicamentos que são indutores potentes da P-gp ou indutores potentes do CYP2B6, CYP2C8 ou CYP3A4 (por ex., rifampicina, rifabutina, hipericão, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína) podem diminuir as concentrações plasmáticas de sofosbuvir ou velpatasvir, levando à redução do efeito terapêutico de sofosbuvir/velpatasvir. A utilização destes medicamentos com Velpatasvir + Sofosbuvir é contraindicada.

Os medicamentos que são indutores moderados da P-gp ou indutores moderados do CYP (p. ex., oxcarbazepina, modafinil ou efavirenz) podem diminuir a concentração plasmática do sofosbuvir ou velpatasvir, levando à redução do efeito terapêutico de Velpatasvir + Sofosbuvir. A coadministração destes medicamentos com Velpatasvir + Sofosbuvir não é recomendada. A coadministração com medicamentos que inibem a P-gp ou a BCRP pode aumentar as concentrações plasmáticas de sofosbuvir ou velpatasvir. Medicamentos que inibem o OATP, CYP2B6, CYP2C8 ou CYP3A4 podem aumentar a concentração plasmática de velpatasvir. Não são de prever interações medicamentosas clinicamente significativas com Velpatasvir + Sofosbuvir mediadas por inibidores da P-gp, BCRP, OATP ou CYP450; Velpatasvir + Sofosbuvir pode ser coadministrado com inibidores da P-gp, BCRP, OATP e CYP.

Doentes tratados com antagonistas da vitamina K

Dado que a função hepática se pode alterar durante o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir, é recomendada uma monitorização atenta dos valores da relação normalizada internacional (INR, International Normalised Ratio).

Interações entre Velpatasvir + Sofosbuvir e outros medicamentos

A Tabela 3 apresenta uma lista de interações medicamentosas estabelecidas ou que são, potencialmente, clinicamente significativas (onde o intervalo de confiança [IC] de 90% da razão da média geométrica pelos mínimos quadrados [GLSM, geometric least-squares mean] era semelhante “↔”, estava acima “↑”, ou estava abaixo “↓” dos limites de interação predeterminados). As interações medicamentosas descritas baseiam-se em estudos realizados com sofosbuvir/velpatasvir ou com velpatasvir e sofosbuvir como agentes individuais, ou são interações medicamentosas previstas, que podem ocorrer com sofosbuvir/velpatasvir. Esta tabela não é totalmente abrangente.

Tabela 3: Interações entre Velpatasvir + Sofosbuvir e outros medicamentos

^a Razão média (IC de 90%) da farmacocinética dos fármacos coadministrados com um medicamento do estudo isolado ou em associação com ambos os medicamentos do estudo. Sem efeito = 1,00.
^bTodos os estudos de interação foram realizados em voluntários saudáveis.
^cAdministrado como Velpatasvir + Sofosbuvir.
^dAusência de ligações de interação farmacocinética 70-143%.
^eEstes são medicamentos dentro de uma classe na qual se podem prever interações semelhantes.
^f Limites de equivalência/bioequivalência 80-125%.
^g Ausência de ligações de interação farmacocinética 50-200%.

Velpatasvir + Sofosbuvir não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos contendo sofosbuvir.

Bradicardia grave e bloqueio cardíaco

Têm sido observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco quando sofosbuvir, utilizado em associação com outro antivírico de ação direta (AAD), é utilizado com amiodarona concomitantemente, com ou sem outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca. O mecanismo não foi estabelecido. A utilização concomitante da amiodarona foi limitada através do desenvolvimento clínico de sofosbuvir em associação com AAD. Os casos são potencialmente fatais. Por conseguinte, a amiodarona só deve ser utilizada em doentes a tomarem Velpatasvir + Sofosbuvir quando outros tratamentos antiarrítmicos alternativos não são tolerados ou são contraindicados. No caso de a utilização concomitante da amiodarona ser considerada necessária, recomenda-se que os doentes sejam atentamente monitorizados quando iniciarem a toma de Velpatasvir + Sofosbuvir. Os doentes identificados como estando em situação de alto risco de bradiarritmia devem ser continuamente monitorizados durante 48 horas num contexto clínico adequado.

Devido à longa semivida da amiodarona, deve proceder-se também a uma monitorização adequada no caso dos doentes que suspenderam a toma da amiodarona nos últimos meses e que irão iniciar a toma de Velpatasvir + Sofosbuvir. Todos os doentes que recebem Velpatasvir + Sofosbuvir em associação com a amiodarona, com ou sem outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca, devem ser igualmente alertados para os sintomas de bradicardia e bloqueio cardíaco e informados da necessidade de contactarem urgentemente um médico caso verifiquem algum desses sintomas.

Doentes que não responderam previamente ao tratamento com um regime contendo um inibidor da NS5A

Não existem dados clínicos para apoiar a eficácia de sofosbuvir/velpatasvir no tratamento de doentes que não responderam a um regime com outro inibidor da NS5A. Contudo, com base em variantes associadas à resistência (VARs) da NS5A tipicamente observadas em doentes que não responderam ao tratamento com outros regimes com inibidores da NS5A, a farmacologia in vitro de velpatasvir e os resultados do tratamento com sofosbuvir/velpatasvir em doentes sem exposição prévia a inibidores da NS5A que apresentaram VARs da NS5A no início dos estudos ASTRAL, o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 24 semanas pode ser considerado em doentes com falência ao tratamento num regime com NS5A e que sejam considerados em risco elevado de progressão clínica da doença e que não tenham opções de tratamento alternativas.

Compromisso renal

Não é necessário um ajuste posológico de Velpatasvir + Sofosbuvir em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. A segurança de Velpatasvir + Sofosbuvir não foi avaliada em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] < 30 ml/min/1,73 m²) ou com doença renal terminal (DRT) necessitando de hemodiálise. Quando Velpatasvir + Sofosbuvir é utilizado em associação com a ribavirina consulte também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no caso de doentes com depuração da creatinina < 50 ml/min.

Utilização com indutores moderados da P-gp ou do CYP

Os medicamentos que são indutores moderados da P-gp ou indutores moderados do CYP (p. ex., oxcarbazepina, modafinil ou efavirenz) podem diminuir as concentrações plasmáticas do sofosbuvir ou velpatasvir, levando à redução do efeito terapêutico de Velpatasvir + Sofosbuvir. A coadministração destes medicamentos com Velpatasvir + Sofosbuvir não é recomendada.

Utilização com certos regimes antirretrovirais contra o VIH

Velpatasvir + Sofosbuvir demonstrou aumentar a exposição ao tenofovir, especialmente quando utilizado juntamente com um regime contra o VIH contendo tenofovir disoproxil fumarato e um potenciador farmacocinético (ritonavir ou cobicistate). A segurança do tenofovir disoproxil fumarato no contexto terapêutico de Velpatasvir + Sofosbuvir e de um potenciador farmacocinético não foi estabelecida. Os riscos e benefícios potenciais associados à coadministração de Velpatasvir + Sofosbuvir com o comprimido de associação de dose fixa contendo elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou com tenofovir disoproxil fumarato administrados juntamente com um inibidor da protease do VIH potenciado (p. ex., atazanavir ou darunavir) devem ser considerados, especialmente em doentes com um maior risco de disfunção renal.

Os doentes medicados com Velpatasvir + Sofosbuvir concomitantemente com elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou com tenofovir disoproxil fumarato e um inibidor da protease do VIH potenciado devem ser monitorizados para deteção de reações adversas associadas ao tenofovir. Consulte o Resumo das Características do Medicamento de tenofovir disoproxil fumarato, de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou de elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato para recomendações sobre monitorização renal.

Coinfeção por VHC/VHB (vírus da hepatite B)

Foram notificados casos de reativação do vírus da hepatite B (VHB), alguns deles fatais, durante ou após o tratamento com medicamentos antivirais de ação direta. Antes do início do tratamento, deve ser efetuada a pesquisa do VHB em todos os doentes. Os doentes coinfetados por VHB/VHC estão em risco de reativação do VHB e, por conseguinte, devem ser monitorizados e controlados de acordo com as orientações clínicas atuais.

Cirrose de Classe C de CPT

A segurança e eficácia de Velpatasvir + Sofosbuvir não foram avaliadas em doentes com cirrose de Classe C de CPT.

Doentes com transplante hepático

A segurança e eficácia de Velpatasvir + Sofosbuvir no tratamento da infeção por VHC em doentes pós-transplante hepático não foram avaliadas. O tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir de acordo com a posologia recomendada deve ser orientado por uma avaliação dos potenciais benefícios e riscos para o doente individual.

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de sofosbuvir, velpatasvir ou Velpatasvir + Sofosbuvir em mulheres grávidas é limitada (menos de 300 gravidezes expostas) ou inexistente.

Sofosbuvir

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva.

Não foi possível estimar na totalidade as margens de exposição atingidas com o sofosbuvir no rato em relação à exposição humana com a dose clínica recomendada.

Velpatasvir

Os estudos em animais demonstraram uma possível ligação a toxicidade reprodutiva.

Como medida de precaução, não é recomendada a utilização de Velpatasvir + Sofosbuvir durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o sofosbuvir, os metabolitos de sofosbuvir ou o velpatasvir são excretados no leite humano. Os dados farmacocinéticos disponíveis em animais mostraram excreção de velpatasvir e de metabolitos de sofosbuvir no leite. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Por conseguinte, Velpatasvir + Sofosbuvir não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados no ser humano sobre o efeito de Velpatasvir + Sofosbuvir na fertilidade. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos de sofosbuvir ou velpatasvir na fertilidade. Se a ribavirina for coadministrada com Velpatasvir + Sofosbuvir, consulte o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina para recomendações detalhadas relativamente a gravidez, contraceção e amamentação.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Velpatasvir + Sofosbuvir sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivírico de ação direta, código ATC: J05AX69.

Mecanismo de ação

O sofosbuvir é um inibidor pan-genotípico da ARN polimerase NS5B do VHC, ARN-dependente, que é essencial para a replicação viral. O sofosbuvir é um pró-fármaco nucleótido que é sujeito a metabolismo intracelular para formar o análogo farmacologicamente ativo da uridina trifosfato (GS-461203), que pode ser incorporado no ARN VHC pela polimerase NS5B e atua como terminador de cadeia. O GS-461203 (o metabolito ativo do sofosbuvir) não é um inibidor das ADN e ARN polimerases humanas, nem é um inibidor da ARN polimerase mitocondrial.

O velpatasvir é um inibidor do VHC dirigido à proteína NS5A do VHC, que é essencial para a replicação do ARN e para a agregação de viriões do VHC. Estudos in vitro de seleção de resistência e de resistência cruzada indicam que o modo de ação do velpatasvir tem como alvo a NS5A.

Atividade antivírica

Os valores da concentração efetiva 50% (CE50) de sofosbuvir e velpatasvir contra replicões de comprimento completo ou quiméricos que codificam sequências da NS5B e NS5A das estirpes laboratoriais são apresentados na Tabela 4.

Os valores da CE50 de sofosbuvir e velpatasvir contra isolados clínicos são apresentados na Tabela 5.

Tabela 4: Atividade de sofosbuvir e velpatasvir contra replicões laboratoriais de comprimento completo ou quiméricos

Genótipo dos replicões	CE₅₀ do sofosbuvir, nM^a	CE₅₀do velpatasvir, nM^a
1a	40	0,014
1b	110	0,016
2a	50	0,005-0,016^c
2b	15^b	0,002-0,006^c
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	ND	0,004
5a	15^b	0,021-0,054^d
6a	14^b	0,006-0,009
6e	ND	0,130^d

ND = Não disponível.
^aValor médio de múltiplas experiências de replicões do mesmo laboratório.
^b Para os testes, foram utilizados replicões quiméricos 1b estáveis portadores de genes da NS5A dos genótipos 2b, 5a ou 6a.
^c Dados de várias estirpes de replicões de comprimento completo da NS5A ou replicões quiméricos da NS5A portadores de genes da NS5A de comprimento completo que contêm polimorfismos L31 ou M31.
^dDados de um replicão quimérico da NS5A portador dos aminoácidos 9-184 da NS5A.

Tabela 5: Atividade do sofosbuvir e velpatasvir contra replicões transitórios contendo NS5A ou NS5B de isolados clínicos

ND = Não disponível.

A presença de 40% de soro humano não teve qualquer efeito na atividade anti-VHC do sofosbuvir mas diminuiu 13 vezes a atividade anti-VHC do velpatasvir contra replicões do VHC de genótipo 1a. A avaliação do sofosbuvir em associação com velpatasvir não apresentou qualquer efeito antagonista na redução dos níveis de ARN VHC em células de replicões.

Resistência

Em cultura de células

Replicões do VHC de múltiplos genótipos, incluindo os genótipos 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a, com sensibilidade reduzida ao sofosbuvir foram selecionados em cultura de células. A sensibilidade reduzida ao sofosbuvir foi associada à substituição primária S282T da NS5B em todos os genótipos de replicões examinados. A mutagénese sítio-dirigida da substituição S282T em replicões de genótipo 1 a 6 conferiu uma sensibilidade 2 a 18 vezes inferior ao sofosbuvir e diminuiu a capacidade de replicação viral em 89% a 99%, em comparação com o tipo selvagem correspondente. Em ensaios bioquímicos, a capacidade do trifosfato ativo de sofosbuvir (GS-461203) em inibir a polimerase NS5B recombinante de genótipos 1b, 2a, 3a e 4a que expressam a substituição de S282T foi reduzida comparativamente com a sua capacidade de inibir a polimerase NS5B recombinante de tipo selvagem, conforme indicado por um aumento de 8,5 a 24 vezes na concentração inibitória 50% (CI₅₀).

A seleção in vitro de replicões do VHC de múltiplos genótipos, incluindo os genótipos 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a e 6a, com sensibilidade reduzida ao velpatasvir foi efetuada em cultura de células. Foram selecionadas variantes associadas a resistência da NS5A nas posições 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 e 93. As variantes associadas à resistência (VARs) selecionadas em 2 ou mais genótipos foram F28S, L31I/V e Y93H. A mutagénese sítio-dirigida de VARs da NS5A conhecidas demonstrou que as substituições que conferem uma redução > 100 vezes na sensibilidade a velpatasvir são M28G, A92K e Y93H/N/R/W no genótipo 1a, A92K no genótipo 1b, C92T e Y93H/N no genótipo 2b, Y93H no genótipo 3 e L31V e P32A/L/Q/R no genótipo 6. Nenhuma substituição individual testada nos genótipos 2a, 4a ou 5a conferiu uma redução > 100 vezes na sensibilidade ao velpatasvir. As combinações destas variantes demonstraram frequentemente reduções superiores na sensibilidade ao velpatasvir do que as VARs únicas isoladamente.

Estudos clínicos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada

Numa análise agrupada de doentes sem cirrose ou com cirrose compensada que receberam Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas em três estudos de Fase 3, 12 doentes (2 com genótipo 1 e 10 com genótipo 3) qualificaram-se para análise da resistência resultante de falência virológica. Um doente adicional com infeção pelo VHC de genótipo 3 no início do estudo foi novamente infetado com VHC de genótipo 1a no momento da falência virológica e foi excluído da análise virológica. Nenhum doente com infeção pelo VHC de genótipo 2, 4, 5 ou 6 apresentou falência virológica.

Dos 2 doentes de genótipo 1 com falência virológica, um apresentou vírus com VAR da NS5A emergente Y93N e o outro doente apresentou vírus com VARs da NS5A emergente L31I/V e Y93H no momento da falência virológica. Ambos os doentes apresentaram no início do estudo vírus que incluíam VARs da NS5A. Não foram observadas VARs do inibidor nucleosídeo (IN) da NS5B no momento da falência nos 2 doentes. Dos 10 doentes de genótipo 3 com falência virológica, a VAR Y93H foi observada nos 10 doentes no momento da falência (6 doentes tinham Y93H emergente no pós-tratamento e 4 doentes apresentaram Y93H no início do estudo e no pós-tratamento). Não foram observadas VARs do IN da NS5B no momento da falência nos 10 doentes.

Estudos clínicos em doentes com cirrose descompensada

Num estudo de Fase 3 em doentes com cirrose descompensada tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas, 3 doentes (1 com genótipo 1 e 2 com genótipo 3) qualificaram-se para análise da resistência resultante de falência virológica. Nenhum doente com infeção pelo VHC de genótipo 2 ou 4, no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas, apresentou falência virológica.

O doente com VHC de genótipo 1 com falência virológica não apresentou VARs da NS5A ou da NS5B no momento da falência. Dos 2 doentes de genótipo 3 com falência virológica, um apresentou VAR da NS5A Y93H emergente no momento da falência. Outro doente apresentou vírus com VAR Y93H no início do estudo e no momento da falência virológica, tendo também desenvolvido níveis baixos (< 5%) de VARs do NI da NS5B N142T e E237G no momento da falência. Os dados farmacocinéticos deste doente foram consistentes com falta de adesão ao tratamento.

Neste estudo, 2 doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 ou 24 semanas sem ribavirina apresentaram S282T emergente da NS5B com níveis baixos (< 5%) juntamente com L159F.

Efeito das variantes do VHC associadas a resistência no início do estudo sobre os resultados do tratamento

Estudos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada

Foram realizadas análises para explorar a associação entre VARs da NS5A pré-existentes, no início do estudo, e os resultados do tratamento em doentes sem cirrose ou com cirrose compensada em três estudos clínicos de Fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3). Dos 1.035 doentes tratados com sofosbuvir/velpatasvir nos três estudos de Fase 3, 1.023 doentes foram incluídos na análise de VARs da NS5A; 7 doentes foram excluídos pois não obtiveram resposta virológica sustentada (RVS12) nem apresentaram falência virológica e 5 doentes adicionais foram excluídos uma vez que ocorreu falha de sequenciação do gene da NS5A. Na análise agrupada dos estudos de Fase 3, os vírus de 380/1023 (37%) doentes apresentaram VARs da NS5A no início do estudo. Doentes infetados com VHC de genótipo 2, 4 e 6 apresentaram uma maior prevalência de VARs da NS5A (70%, 63% e 52%, respetivamente) em comparação com doentes infetados com VHC de genótipo 1 (23%), genótipo 3 (16%) e genótipo 5 (18%). As VARs no início do estudo não apresentaram impacto relevante nas taxas de RVS12 em doentes infetados com VHC de genótipo 1, 2, 4, 5 e 6, conforme resumido na Tabela 6.

Doentes infetados com o genótipo 3 com a VAR da NS5A Y93H no início do estudo apresentaram uma taxa de RVS12 inferior aos doentes sem Y93H, após o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas, conforme resumido na Tabela 7. No estudo ASTRAL-3, a VAR Y93H foi detetada no início do estudo em 9% dos doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir.

Tabela 6: RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A no início do estudo, por genótipo de VHC (estudos ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3)

Tabela 7: RVS12 em doentes com e sem Y93H no início do estudo, Cut-off 1% (conjunto de população para análise da resistência) ASTRAL-3

A VAR S282T do IN da NS5B não foi detetada na sequência da NS5B no início do estudo em nenhum dos doentes nos estudos de Fase 3. Foi obtida RVS12 em todos os 77 doentes que apresentaram VARs do IN da NS5B no início do estudo, incluindo N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I e S282G+V321I.

Estudos clínicos em doentes com cirrose descompensada (Classe B de CPT)

Foram realizadas análises para explorar a associação entre VARs da NS5A pré-existentes no início do estudo e o resultado do tratamento em doentes com cirrose descompensada num estudo de Fase 3 (ASTRAL-4). Dos 87 doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV, 85 doentes foram incluídos na análise de VARs da NS5A; 2 doentes foram excluídos pois não obtiveram RVS12 nem apresentaram falência virológica. Entre os doentes que receberam tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas, 29% (25/85) dos doentes apresentaram vírus no início do estudo com VARs da NS5A: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) e 50% (1/2) nos doentes infetados com VHC de genótipo 1, 2, 3 e 4, respetivamente. A RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A no início do estudo no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas para este estudo é apresentada na Tabela 8.

Tabela 8: RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A, no início do estudo, por genótipo de VHC (estudo ASTRAL-4)

O único doente com genótipo 3 que apresentou VARs da NS5A no início do estudo e que não obteve RVS12 apresentou substituição Y93H da NS5A no início do estudo; os dados farmacocinéticos deste doente foram consistentes com falta de adesão ao tratamento. Três doentes no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas apresentaram VARs do IN da NS5B no início do estudo (N142T e L159F) e todos obtiveram RVS12.

Resistência cruzada

Os dados in vitro sugerem que a maioria das VARs da NS5A que conferem resistência ao ledipasvir e ao daclatasvir permaneceram com sensibilidade ao velpatasvir. O velpatasvir apresentou uma atividade completa contra a substituição S282T na NS5B, associada a resistência ao sofosbuvir, e todas as substituições na NS5A associadas a resistência ao velpatasvir foram completamente sensíveis ao sofosbuvir. Tanto o sofosbuvir como o velpatasvir apresentaram uma atividade completa contra substituições associadas a resistência a outras classes de antivíricos de ação direta com diferentes mecanismos de ação, como os inibidores não nucleosídeos da NS5B e os inibidores da protease NS3. A eficácia de Velpatasvir + Sofosbuvir não foi avaliada em doentes que tenham anteriormente falhado o tratamento com outros regimes que incluam um inibidor da NS5A.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia de Velpatasvir + Sofosbuvir foi avaliada em três estudos de Fase 3 em doentes com infeção por VHC de genótipo 1 a 6 com ou sem cirrose compensada, um estudo de Fase 3 em doentes com infeção por VHC de genótipo 1 a 6 com cirrose descompensada e um estudo de Fase 3 em doentes coinfetados por VHC/VIH-1 com infeção por VHC de genótipo 1 a 6, conforme resumido na Tabela 9.

Tabela 9: Estudos realizados com Velpatasvir + Sofosbuvir em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

Estudo	População	Braço do estudo (Número de doentes tratados)
ASTRAL-1	Genótipo 1, 2, 4, 5 e 6 – Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (624) – Placebo 12 semanas (116)
ASTRAL-2	Genótipo 2 – Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (134) – SOF+RBV 12 semanas (132)
ASTRAL-3	Genótipo 3 – Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (277) – SOF+RBV 24 semanas (275)
ASTRAL-4	Genótipo 1, 2, 3, 4, 5 e 6 – Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, com cirrose descompensada de Classe B de CPT	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (90) – Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV 12 semanas (87) – Velpatasvir + Sofosbuvir 24 semanas (90)
ASTRAL-5	Genótipo 1, 2, 3, 4, 5 e 6 – Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada, com coinfeção por VHC/VIH-1	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (106)

TN = doentes sem experiência a tratamento; TE = doentes com experiência a tratamento (incluindo aqueles que falharam um regime à base de peg-interferão alfa + ribavirina com ou sem inibidor da protease do VHC).

A dose de ribavirina foi baseada no peso (1.000 mg diários administrados em duas doses repartidas em doentes < 75 kg e 1.200 mg em doentes com ≥ 75 kg) e administrada em duas doses repartidas quando utilizada em associação com sofosbuvir nos estudos ASTRAL-2 e ASTRAL-3 ou em associação com Velpatasvir + Sofosbuvir no estudo ASTRAL-4. Foram efetuados ajustes à dose de ribavirina de acordo com as informações de prescrição da ribavirina. Os valores de ARN VHC no soro foram determinados durante os estudos clínicos utilizando o teste COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (versão 2.0) com um limite inferior de quantificação (LIQ) de 15 UI/ml. Utilizou-se a resposta virológica sustentada (RVS12), definida como um valor de ARN VHC inferior ao LIQ às 12 semanas após terminar o tratamento, como critério de avaliação primário para determinar a taxa de cura do VHC.

Estudos clínicos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada

Adultos infetados pelo VHC de genótipo 1, 2, 4, 5 e 6 – ASTRAL-1 (estudo 1138)

ASTRAL-1 foi um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, que avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir comparativamente a 12 semanas de placebo em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6. Doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 4 ou 6 foram aleatorizados numa razão de 5:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas ou com placebo durante 12 semanas. Doentes com infeção pelo VHC de genótipo 5 foram incluídos no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir. A aleatorização foi estratificada por genótipo de VHC (1, 2, 4, 6 e indeterminado) e pela presença ou ausência de cirrose. As características iniciais e demográficas eram equilibradas entre o grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir e o de placebo.

Dos 740 doentes tratados, a idade mediana era de 56 anos (intervalo: 18 a 82); 60% dos doentes eram do sexo masculino; 79% eram de raça branca, 9% eram de raça negra; 21% apresentavam um índice de massa corporal no início do estudo de pelo menos 30 kg/m²; as proporções de doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6 eram de 53%, 17%, 19%, 5% e 7%, respetivamente; 69% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); 74% tinham níveis de ARN VHC no início do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 19% tinham cirrose compensada; e 32% tinham experiência a tratamento.

A Tabela 10 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-1 por genótipos de VHC. Nenhum doente no grupo de placebo obteve RVS12.

Tabela 10: RVS12 no estudo ASTRAL-1 por genótipo de VHC

GT = genótipo.
^aO denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da última avaliação sob tratamento.
^bOutros inclui doentes que não obtiveram uma RVS12 e não satisfizeram os critérios de falência virológica.

Adultos infetados pelo VHC de genótipo 2 – ASTRAL-2 (estudo 1139)

ASTRAL-2 foi um estudo aberto, aleatorizado que avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir comparativamente com 12 semanas de tratamento com SOF+RBV em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 2. Os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas ou com SOF+RBV durante 12 semanas. A aleatorização foi estratificada em função da presença ou ausência de cirrose e da experiência a tratamento (sem experiência a tratamento versus com experiência a tratamento).

As características iniciais e demográficas eram equilibradas nos dois grupos de tratamento. Dos 266 doentes tratados, a idade mediana era de 58 anos (intervalo: 23 a 81); 59% dos doentes eram do sexo masculino; 88% eram de raça branca, 7% eram de raça negra; 33% apresentavam um índice de massa corporal no início do estudo de pelo menos 30 kg/m²; 62% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); 80% tinham níveis de ARN VHC no início do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 14% tinham cirrose compensada e 15% tinham experiência a tratamento.

A Tabela 11 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-2.

Tabela 11: RVS12 no estudo ASTRAL-2 (VHC de genótipo 2

	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (n = 134)	SOF+RBV 12 semanas (n = 132)
RVS12	99% (133/134)	94% (124/132)
Resultados em doentes sem RVS12
Falência virológica sob tratamento	0/134	0/132
Recidiva^a	0/133	5% (6/132)
Outros^b	1% (1/134)	2% (2/132)

^a O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da última avaliação sob tratamento.
^bOutros inclui doentes que não obtiveram uma RVS12 e não satisfizeram os critérios de falência virológica.

O tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas demonstrou superioridade estatística (p = 0,018) sobre o tratamento com SOF+RBV durante 12 semanas (diferença entre tratamentos de +5,2%; intervalo de confiança de 95%: +0,2% a +10,3%).

Adultos infetados pelo VHC de genótipo 3 – ASTRAL-3 (estudo 1140)

ASTRAL-3 foi um estudo aberto, aleatorizado que avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir comparativamente com 24 semanas de tratamento com SOF+RBV em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 3. Os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas ou com SOF+RBV durante 24 semanas. A aleatorização foi estratificada em função da presença ou ausência de cirrose e de tratamento anterior (sem experiência a tratamento versus com experiência a tratamento). As características iniciais e demográficas eram equilibradas nos dois grupos de tratamento. Dos 552 doentes tratados, a idade mediana era de 52 anos (intervalo: 19 a 76); 62% dos doentes eram do sexo masculino; 89% eram de raça branca, 9% eram de raça asiática, 1% eram de raça negra; 20% apresentavam um índice de massa corporal no início do estudo de pelo menos 30 kg/m²; 61% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); 70% tinham níveis de ARN VHC no início do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 30% tinham cirrose compensada e 26% tinham experiência a tratamento.

A Tabela 12 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-3.

Tabela 12: RVS12 no estudo ASTRAL-3 (VHC de genótipo 3)

	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (n = 277)	SOF+RBV 24 semanas (n = 275)
RVS12	95% (264/277)	80% (221/275)
Resultados em doentes sem RVS12
Falência virológica sob tratamento	0/277	< 1% (1/275)
Recidiva^a	4% (11/276)	14% (38/272)
Outros^b	1% (2/277)	5% (15/275)

^a O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da última avaliação sob tratamento.
^b Outros inclui doentes que não obtiveram uma RVS12 e não satisfizeram os critérios de falência virológica.

O tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas demonstrou superioridade estatística (p < 0,001) sobre o tratamento com SOF+RBV durante 24 semanas (diferença entre tratamentos de +14,8%; intervalo de confiança de 95%: +9,6% a +20,0%).

As RVS12 em subgrupos selecionados são apresentadas na Tabela 13.

Tabela 13: RVS12 para subgrupos selecionados no estudo ASTRAL-3 (VHC de genótipo 3)

^aForam excluídos desta análise de subgrupos cinco doentes em que faltava o estado de cirrose no grupo SOF+RBV 24 semanas.

Estudos clínicos em doentes com cirrose descompensada– ASTRAL-4 (estudo 1137)

ASTRAL-4 foi um estudo aberto, aleatorizado em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e cirrose de Classe B de CPT. Os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas, Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas ou Velpatasvir + Sofosbuvir durante 24 semanas. A aleatorização foi estratificada por genótipo de VHC (1, 2, 3, 4, 5, 6 e indeterminado). As características iniciais e demográficas eram equilibradas nos grupos de tratamento. Dos 267 doentes tratados, a idade mediana era de 59 anos (intervalo: 40 a 73); 70% dos doentes eram do sexo masculino; 90% eram de raça branca; 6% eram de raça negra; 42% tinham índice de massa corporal no início do estudo de pelo menos 30 kg/m². As proporções de doentes com VHC de genótipo 1, 2, 3, 4 ou 6 eram de 78%, 4%, 15%, 3% e < 1% (1 doente), respetivamente. Não foram incluídos doentes com infeção pelo VHC de genótipo 5. 76% dos doentes tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); 56% tinham níveis de ARN VHC iniciais de pelo menos 800.000 UI/ml, 55% tinham experiência a tratamento; 90% e 95% dos doentes tinham cirrose de Classe B de CPT e uma pontuação de modelo de doença hepática em fase terminal (MELD) ≤ 15 no início do estudo, respetivamente.

A Tabela 14 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-4 por genótipo de VHC.

Tabela 14: RVS12 no estudo ASTRAL-4 por genótipo de VHC

^a n = 4 com o genótipo 2 e n = 4 com o genótipo 4.
^b n = 4 com o genótipo 2 e n = 2 com o genótipo 4.
^c n = 4 com o genótipo 2 e n = 2 com o genótipo 4 e n =1 com o genótipo 6.

A Tabela 15 apresenta o resultado virológico de doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1 ou 3 no estudo ASTRAL-4. Nenhum doente com infeção pelo VHC de genótipo 2, 4 ou 6 apresentou falência virológica.

Tabela 15: Resultado virológico de doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1 e 3 no estudo ASTRAL-4

^aNenhum doente com infeção pelo VHC de genótipo 1 teve falência virológica sob tratamento. b. Um doente teve falência virológica sob tratamento; os dados farmacocinéticos deste doente eram consistentes com falta de adesão ao tratamento. c. Um doente teve falência virológica sob tratamento.
^dOutros inclui doentes que não obtiveram uma RVS12 e não satisfizeram os critérios de falência virológica.

As alterações observadas nos parâmetros no sistema de pontuação de CPT em doentes que obtiveram uma RVS12 no estudo ASTRAL-4 (todos os 3 regimes) são apresentadas na Tabela 16.

Tabela 16: Alterações nos parâmetros da pontuação de CPT desde o início do estudo até às semanas 12 e 24 pós-tratamento em doentes que obtiveram uma RVS12, no estudo ASTRAL-4

Nota: A frequência de ascite no início do estudo era: 20% nenhuma, 77% ligeira/moderada, 3% grave A frequência de encefalopatia no início do estudo era: 38% nenhuma, 62% grau 1-2.

Estudos clínicos em doentes com coinfeção por VHC/VIH-1 – ASTRAL-5 (estudo 1202)

O estudo ASTRAL-5 avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 3 ou 4 coinfetados por VIH-1 (VHC de genótipo 5 e 6 permitido, mas não foram incluídos tais doentes). Os doentes estavam a receber terapêutica antirretroviral estável para o VIH-1 que incluía emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou abacavir/lamivudina administrado com um inibidor da protease potenciado com ritonavir (atazanavir, darunavir ou lopinavir), rilpivirina, raltegravir ou emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/cobicistate. Dos 106 doentes tratados, a idade mediana era de 57 anos (intervalo: 25 a 72); 86% dos doentes eram do sexo masculino; 51% eram de raça branca, 45% eram de raça negra; 22% apresentavam um índice de massa corporal no início do estudo ≥ 30 kg/m²; 19 doentes (18%) tinham cirrose compensada; e 29% tinham experiência a tratamento. A contagem de CD4+ média global era 598 células/μl (intervalo: 183−1.513 células/μl).

A Tabela 17 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-5 por genótipo de VHC.

Tabela 17: RVS12 no estudo ASTRAL-5 por genótipo de VHC

GT = genótipo.
^a O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da última avaliação sob tratamento.
^bOutros inclui doentes que não obtiveram uma RVS12 e não satisfizeram os critérios de falência virológica.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Velpatasvir + Sofosbuvir em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da hepatite C crónica.