Larotrectinibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos que apresentam fusão do gene NTRK.
Hipersensibilidade à Larotrectinibe.
Uso oral.
Larotrectinibe cápsulas é destinado para uso adulto e pediátrico. Se o paciente apresentar dificuldade na deglutição da cápsula, Larotrectinibe também pode ser encontrado na forma de solução oral. Nesse caso, seu médico vai lhe informar sobre a posologia.
Seleção de pacientes
Deve-se confirmar a presença de uma fusão de genes NTRK em uma amostra de tumor antes de iniciar o tratamento com Larotrectinibe.
Posologia do Larotrectinibe
Adultos
- A dose recomendada de Larotrectinibe é de 100 mg, por via oral, duas vezes ao dia, até que o paciente não esteja mais clinicamente se beneficiando da terapia ou até que ocorra toxicidade inaceitável.
Pacientes pediátricos
- A posologia baseia-se na área de superfície corporal (ASC). A dose recomendada de Larotrectinibe em pacientes pediátricos (de 1 mês a 18 anos) é de 100 mg/m2, por via oral, duas vezes ao dia (dose máxima de 100 mg por dose) até que o paciente não esteja mais clinicamente se beneficiando da terapia ou até que ocorra toxicidade inaceitável.
Larotrectinibe pode ser administrado com ou sem alimentos.
Larotrectinibe está disponível na forma de cápsulas ou solução oral com biodisponibilidade oral equivalente, e podem ser usadas de forma intercambiável.
As cápsulas devem ser engolidas inteiras, com água. Não mastigar ou esmagar as cápsulas.
Se o paciente vomitar depois de tomar uma dose ou se esquecer de uma dose de Larotrectinibe, o mesmo não deve tomar uma dose adicional para compensar o vômito ou tomar duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida. O paciente deve tomar a próxima dose no horário programado.
Modificação de dose devido à reações adversas
As modificações de dose recomendadas para Larotrectinibe estão apresentadas na Tabela 3.
Tabela 3 – Modificações de dose recomendadas em função de reações adversas
Modificações de Dose | Adultos | Pediátricos |
1ª Modificação de Dose | 75 mg, duas vezes ao dia | 75 mg/m2, duas vezes ao dia (dose máxima de 75 mg por dose) |
2ª Modificação de Dos | 50 mg, duas vezes ao dia | 50 mg/m2, duas vezes ao dia (dose máxima de 50 mg por dose) |
3ª Modificação de Dose | 100 mg, uma vez ao dia | 25 mg/m2, duas vezes ao dia (dose máxima de 25 mg) |
4ª Modificação de Dose | 50 mg, uma vez ao dia | 10 mg/m2, duas vezes ao dia (dose máxima de 10 mg por dose) |
5ª Modificação de Dose | Interromper o tratamento | Interromper o tratamento |
Para todas as reações adversas de Grau 2, pode ser adequado continuar a administração em vigência da toxicidade, embora se aconselhe fazer monitoramento rigoroso para garantir que não haja agravamento da toxicidade. Em pacientes com reações de Grau 2, conforme definido pelos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (NCI CTCAE), aumentos de ALT/AST devem ser acompanhados com avaliações laboratoriais em série a cada uma a duas semanas após a observação da toxicidade de Grau 2, para estabelecer, caso necessária, a interrupção ou redução da dose.
Para reações adversas de Grau 3 ou acima, deve-se considerar a interrupção da administração de Larotrectinibe e reavaliar regularmente pelo menos semanalmente. Larotrectinibe pode ser interrompido por até 4 semanas para permitir uma recuperação para Grau 1 ou retorno à condição inicial e reiniciar com uma dose reduzida.
Informações adicionais para populações especiais
Pacientes com insuficiência hepática
A disposição de larotrectinibe foi comparada entre pacientes com insuficiência hepática (Child Pugh A, B e C) e pacientes com função hepática normal. A exposição ao larotrectinibe foi aumentada em pacientes com insuficiência hepática. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Ter cautela em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave e monitorar reações adversas.
Pacientes com insuficiência renal
A disponibilidade de larotrectinibe foi comparada entre pacientes com insuficiência renal em estágio terminal que fazem diálise e pacientes com função renal normal. Apesar da depuração renal ser uma via menor de eliminação, a exposição ao larotrectinibe foi aumentada em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal. Porém, não se recomenda ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Veja o item “Quais cuidados devo ter ao usar o Larotrectinibe?” para mais detalhes relacionados às reações neurológicas e elevações transitórias das transaminases.
Experiência em estudos clínicos
Como os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
A segurança de Larotrectinibe descrita nesta seção foi avaliada em 176 pacientes (população global de segurança) com tumores sólidos não ressecáveis ou metastáticos, independentemente da situação de fusão de genes NTRK, que receberam pelo menos uma dose de Larotrectinibe em um, dos três estudos clínicos, estudos 1, 2 (“NAVIGATE”) e 3 (“SCOUT”). A maioria (80%) dos pacientes adultos (acima de 18 anos) recebeu 100 mg de Larotrectinibe administradas duas vezes ao dia, como dose inicial. Foram avaliados três níveis de dose pediátrica, sendo que 65% dos pacientes pediátricos receberam uma dose inicial de 100 mg/m2 (com o máximo de 100 mg), administrada duas vezes por dia.
O tempo mediano em tratamento para a população global de segurança foi de 3,7 meses (faixa: 0,03 a 35,2). A população global de segurança incluiu pacientes sem fusão de genes NTRK conhecida (40%), incluindo alguns com outras alterações de genes NTRK sem ser fusão; esses pacientes tiveram uma taxa mais alta de descontinuação prematura devido à progressão da doença. Setenta (40%) pacientes utilizaram Larotrectinibe por 6 meses ou mais, e 35 (20%) dos pacientes utilizaram o medicamento por um ano ou mais.
As características da população global de segurança incluíram pacientes com uma idade mediana de 51 anos (faixa: 0,1, 82), com 52% sendo do sexo masculino e 71% brancos. Vinte e cinco por cento dos pacientes eram pediátricos. Mais de metade da população global de segurança teve uma das seguintes malignidades: sarcoma de tecidos moles (16%), glândula salivar (11%), pulmão (10%), tireoide (9%), cólon (8%), fibrossarcoma infantil (8%) ou primário do SNC (7%).
Catorze por cento dos pacientes tiveram uma reação adversa de Grau 3 ou 4, e destes apenas 2 pacientes tiveram uma reação adversa de Grau 4. A reação adversa mais frequentemente relatada foi anemia (11%). Não houve reações adversas fatais. A descontinuação permanente devido a eventos adversos emergentes atribuíveis ao Larotrectinibe ocorreu em cinco pacientes reportados com aumento de ALT, aumento de AST, fístula enterocutânea, aumento dos níveis de amilase e lipase, fraqueza muscular e náuseas. Dezoito (10%) pacientes tiveram a dose reduzida em algum momento durante o tratamento, devido a um evento adverso. A maioria dos eventos que resultou em redução de dose ocorreram nos primeiros três meses de tratamento. Sete dos 10 pacientes com fusão de genes NTRK que precisaram de redução de dose permaneceram no estudo e continuaram respondendo ao tratamento com a dose mais baixa. Os três pacientes com fusão de genes NTRK que tiveram sua dose de Larotrectinibe reduzida e subsequentemente descontinuada, apesar da responsividade ao tratamento, foi causada por outros fatores que não o evento adverso ou a progressão da doença (saída do paciente n=2, desvio no protocolo n=1).
A Tabela 4 resume as reações adversas para a população global de segurança observada nos estudos 1, 2 e 3 em ao menos 5% dos pacientes tratados com Larotrectinibe.
Tabela 4 – Reações adversas relatadas de todos os Graus em ao menos 5% dos pacientes com Larotrectinibe (análise agrupada)
Reação Adversa | Incidência de pacientes, n (%) N = 176 | ||||
| Grau 1 | Grau 2 | Grau 3 | Grau 4 | Todos os Graus | |
| Distúrbios do sistema nervoso | |||||
Tonturas | 42 (24) | 6 (3) | 2 (1) | 0 | 50 (28) |
Distúrbios da marcha | 7 (4) | 4 (2) | 2 (1) | 0 | 13 (7) |
Parestesia | 9 (5) | 2 (1) | 2 (1) | 0 | 13 (7) |
| Distúrbios gerais e condições no local da administração | |||||
Fadiga | 31 (18) | 28 (16) | 6 (3) | 0 | 65 (37) |
| Distúrbios linfáticos e do sangue | |||||
Anemia | 14 (8) | 12 (7) | 19 (11) | 0 | 45 (26) |
| Distúrbios gastrointestinais | |||||
Náuseas | 41 (23) | 8 (5) | 2 (1) | 0 | 51 (29) |
Vômitos | 32 (19) | 12 (7) | 1 (1) | 0 | 45 (26) |
Constipação | 33 (19) | 6 (3) | 1 (1) | 0 | 40 (23) |
Disgeusia | 13 (7) | 0 | 0 | 0 | 13 (7) |
| Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo | |||||
Mialgia | 18 (10) | 4 (2) | 2 (1) | 0 | 24 (14) |
Fraqueza muscular | 12 (7) | 10 (6) | 0 | 0 | 22 (13) |
| Investigações | |||||
Aumento do peso | 11 (6) | 8 (5) | 7 (4) | 0 | 26 (15) |
O perfil de segurança na população pediátrica (menores de 18 anos) foi consistente com o observado na população adulta. As reações adversas de náuseas (18% versus 15% em adultos), vômitos (14% versus 10% em adultos), constipação (14% versus 11% em adultos), leucopenia (18% versus 2% em adultos), neutropenia (18% versus 1% em adultos), anemia (18% versus 8% em adultos), elevações de transaminases (36% versus 17% em adultos para ALT e 34% versus 16% em adultos para AST) e aumento da fosfatase alcalina no sangue (14% versus 3% em adultos) foram mais frequentes em pacientes pediátricos comparados com os adultos. A maioria destas reações foram de Grau 1 ou 2 em gravidade e se resolveram sem modificação ou interrupção da terapia com Larotrectinibe.
Anormalidades laboratoriais
As anormalidades laboratoriais séricas Grau 1, 2, 3 e 4 emergentes do tratamento (conjunto de análise global) em ao menos 5% dos pacientes tratados com Larotrectinibe são apresentadas na Tabela 5.
Tabela 5 – Anormalidades laboratoriais ocorrendo em ao menos 5% dos pacientes tratados com Larotrectinibe
Parâmetros | Incidência de pacientes, n (%) N = 176 | ||||
| Grau 1 | Grau 2 | Grau 3 | Grau 4 | Todos os Graus | |
ALT (aumento) | 60 (34) | 12 (7) | 5 (3) | 0 | 77 (44) |
AST (aumento) | 61 (35) | 11 (6) | 6 (3) | 0 | 78 (44) |
Contagem de Neutrófilos (redução) | 10 (6) | 17 (10) | 8 (5) | 4 (2) | 39 (22) |
Contagem de Leucócitos (redução) | 31 (18) | 12 (7) | 1 (1) | 1 (1) | 45 (26) |
Fosfatase alcalina (aumento) | 10 (6) | 6 (3) | 1 (1) | 0 | 17 (10) |
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Não há nenhum antídoto conhecido para Larotrectinibe. O tratamento da superdose com Larotrectinibe deve ser constituído de medidas gerais de suporte.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de larotrectinibe
O larotrectinibe é um substrato do citocromo P450 (CYP3A), glicoproteína-P (P-gp) e proteína de resistência de câncer de mama (BCRP). A coadministração de Larotrectinibe com inibidores fortes de CYP3A e glicoproteína-P aumenta a concentração plasmática do larotrectinibe (veja o item “Características farmacológicas”). Deve-se ter cautela ao tratamento concomitante com inibidores fortes do CYP3A, glicoproteína P e BCRP (por exemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina ou voriconazol) e monitorar os pacientes para reações adversas. Deve-se evitar toranja ou suco de toranja (“grapefruit”), pois pode ocorrer aumento das concentrações plasmáticas de larotrectinibe.
Medicamentos que podem reduzir as concentrações plasmáticas de larotrectinibe
A coadministração de Larotrectinibe com indutores fortes de CYP3A reduz a concentração plasmática do larotrectinibe. Deve-se evitar o uso concomitante de fortes indutores do CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina ou erva de São João).
Medicamentos cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas por larotrectinibe
O larotrectinibe inibe fracamente o CYP3A in vitro e in vivo.
Deve-se ter cautela com o uso concomitante de substratos do CYP3A com intervalo terapêutico estreito (por exemplo, alfentanil, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanila, pimozida, quinidina, sirolimo ou tacrolimo) em pacientes que utilizam Larotrectinibe. Se o uso concomitante destes substratos da CYP3A com intervalo terapêutico estreito for necessário em pacientes que estejam utilizando Larotrectinibe, podem ser necessárias reduções de dose dos substratos de CYP3A em decorrência de reações adversas.
Reações neurológicas
No banco de dados de segurança global (N = 176), o Grau máximo de reação neurológica observado foi Grau 3, que foi encontrado em seis pacientes (3%) e incluiu tonturas (1%), distúrbio da marcha (1%) e parestesia (1%).
Eventos de Grau 2 ocorreram em menos de 5% dos pacientes e eventos de Grau 1 representaram a maioria dos eventos relatados. O aparecimento da maioria das reações neurológicas ocorreu nos primeiros três meses de tratamento. Não houve eventos de Grau 4. As reações adversas neurológicas que levaram a modificação de dose incluem tontura (5 pacientes), distúrbio da marcha (1 paciente), delírio (2 pacientes), comprometimento de memória (2 pacientes) e tremores (1 paciente).
Nenhuma destas reações adversas resultaram em uma descontinuação de tratamento. Em todos os casos, os pacientes com evidência de atividade antitumoral que exigiram redução da dose continuaram a administração em dose e/ou posologia reduzidas.
Elevações transitórias de transaminases
No banco global de dados de segurança (N = 176), os Graus máximos de elevação das transaminases observados foram de Grau 4 para aumento de ALT em 1 paciente (1%) e Grau 3 para aumento de ALT e AST em 5 (3%) e 5 (3%) pacientes, respectivamente.
Aumentos de ALT e AST de Grau 2 foram observados em 7 (4%) e 8 (5%) pacientes, respectivamente, e aumentos de ALT e AST de Grau 1 foram observados em 32 (18%) pacientes para cada. A maioria dos aumentos de ALT e AST ocorreram nos primeiros 3 meses de tratamento. A maioria dos aumentos de transaminases de Grau 1 e 2 não piorou com a administração contínua não modificada. Nos eventos de Grau 3 e 4, suspensões e/ou reduções de dose permitiram a identificação de uma dose bem tolerada. Aumentos de ALT e AST que resultaram em modificações de dose ocorreram em 9 (5%) e 8 (5%) pacientes, respectivamente.
Os pacientes devem ter a função hepática monitorada, incluindo avaliações de ALT e AST, antes da primeira dose e mensalmente nos primeiros 3 meses de tratamento e periodicamente durante o tratamento, com exames mais frequentes em pacientes que desenvolvem elevações de transaminases.
Deve-se considerar suspender, reduzir ou descontinuar a administração de Larotrectinibe, dependendo da gravidade e persistência da elevação de transaminases.
Gravidez, lactação e fertilidade
Contracepção
O dano fetal não pode ser excluído quando administrado larotrectinibe à gestantes.
Mulheres em idade reprodutiva devem realizar teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Larotrectinibe.
Homens e mulheres em idade reprodutiva devem garantir contracepção efetiva durante o tratamento e pelo menos 1 mês após o término do tratamento.
Gravidez
Não há dados clínicos sobre o uso de larotrectinibe em gestantes. A administração de larotrectinibe em fêmeas prenhas de ratos e coelhos durante o período de organogênese não demonstrou teratogenidade ou reações adversas no desenvolvimento fetal em doses que produzam exposições materna até aproximadamente 32 (ratos) e 16 (coelhos) vezes a exposição humana (AUC0-24), respectivamente, na dose recomendada. Com base no seu mecanismo de ação, o risco de dano fetal não pode ser excluído quando larotrectinibe for administrado a uma mulher grávida. Informe as mulheres grávidas sobre o potencial risco ao feto.
O risco de estimado de antecedentes de defeitos congênitos maiores e de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de defeitos congênitos maiores e abortos espontâneos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e de 15% a 20%, respectivamente.
Dados animais
Em estudos de desenvolvimento embriofetal em fêmeas prenhas de ratos (dose oral materna de 240 mg/kg/dia) tratadas durante o período de organogênese dos dias 6 a 17 de gestação, larotrectinibe não foi teratogênico nem afetou a sobrevivência fetal em exposições sistêmicas até 32 vezes a exposição humana (AUC0-24) na dose recomendada. O larotrectinibe a uma dose de 240 mg/kg/dia produziu toxicidade materna em fêmeas prenhas de ratos. Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em fêmeas prenhas de coelhos (dose oral materna de 150 mg/kg/dia) tratadas durante o período de organogênese dos dias 7 a 20 de gestação, larotrectinibe não foi teratogênico nem afetou o desenvolvimento ou a sobrevivência fetal em exposições sistêmicas até 16 vezes a exposição humana (AUC0-24) na dose recomendada. O larotrectinibe a uma dose de 150 mg/kg/dia produziu toxicidade materna em fêmeas prenhas de coelhos. Larotrectinibe atravessa a placenta em animais.
Categoria C – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Não há dados sobre a presença de larotrectinibe no leite humano, os efeitos de larotrectinibe em lactentes ou os efeitos de larotrectinibe na produção de leite. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes pelo larotrectinibe, é aconselhável a interrupção da amamentação durante o tratamento com larotrectinibe e por 3 dias (6 meias-vidas plasmáticas de larotrectinibe e seus metabólitos) após a dose final.
Fertilidade
Não foram realizados estudos de fertilidade com larotrectinibe.
Pacientes pediátricos
De 176 pacientes na população global de segurança que receberam Larotrectinibe, 9 pacientes (5%) tinham menos que 1 ano de idade, 14 (8%) tinham 1 a 5 anos, 8 pacientes (5%) tinham 6 a 11 anos e 13 pacientes (7%) tinham 12 a 17 anos de idade. As reações adversas de leucopenia/neutropenia, anemia e elevações de transaminases foram mais frequentes neste grupo etário mais jovem. Não ocorreu descontinuação do tratamento em decorrência de leucopenia/neutropenia e apenas um paciente (sem fusão) descontinuou o tratamento devido a uma elevação de ALT/AST Grau 3. Também houve uma tendência mais alta de sintomas gastrintestinais (náuseas e vômitos), retratando a experiência comum entre pacientes pediátricos como um todo.
Toxicidade em animais jovens
Em um estudo de toxicidade juvenil em ratos, o larotrectinibe foi administrado, duas vezes ao dia, nas concentrações de 0,2, 2 e 7,5 mg/kg do 7º ao 27º dia pós-natal (DPN) e com aumento de duas vezes ao dia, de concentrações de 0,6, 6 e 22,5 mg/kg até o 70º DPN. As doses de 2 mg/kg, duas vezes ao dia (aproximadamente 0,5 vez a AUC humana pediátrica) e 7,5 mg/kg, duas vezes ao dia (aproximadamente 3,0 vezes a AUC humana pediátrica) foram associadas com mortalidade entre 9º a 16º DPN, cuja causa não foi definida.
Os principais achados foram uma baixa incidência de sinais transitórios relacionados ao sistema nervoso central, incluindo movimentação e circulação de cabeça durante o 21º e 23º DPN, em dose alta (aproximadamente 3,0 vezes a AUC humana).
Pacientes idosos
Dos 176 pacientes na população global de segurança que receberam Larotrectinibe, 38 pacientes (22%) tinham 65 anos ou mais e 9 pacientes (5%) tinham 75 anos de idade ou mais. As reações adversas mais comuns foram fadiga, anemia e constipação, e foram mais frequentes em pacientes com 65 anos de idade ou mais. Exceto isso, os eventos adversos nesta população de pacientes foram semelhantes aos relatados na população adulta.
Habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Os pacientes devem ser alertados sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, até que eles estejam razoavelmente certos que a terapia com Larotrectinibe não os afeta negativamente. Deve-se considerar a suspensão, redução ou descontinuação da administração de Larotrectinibe, dependendo da gravidade e persistência destes sintomas.
Visão geral dos estudos
A eficácia e a segurança de Larotrectinibe foram demonstradas em três estudos clínicos abertos, multicêntricos, braço único, em pacientes adultos e pediátricos com câncer (Tabela 1).
Nos estudos 1 e 3 (“SCOUT”) foi permitida a inclusão de pacientes com e sem fusão do gene NTRK documentada. Os pacientes recrutados no estudo 2 (“NAVIGATE”) deveriam apresentar câncer com a fusão TRK. Na análise primária de eficácia foram incluídos os pacientes com câncer com evidência de fusão TRK sequencialmente recrutados nos três estudos que apresentavam doença mensurável e que receberam pelo menos uma dose de larotrectinibe (conjunto de análise primária (PAS)). Estes pacientes teriam que ter recebido a terapia padrão anterior apropriada para o seu tipo de tumor e estágio da doença ou que, na opinião do Investigador, teriam que ser submetidos a uma cirurgia radical (como a amputação de membros, ressecção facial ou procedimento causando paralisia) ou que provavelmente não tolerariam ou obteriam benefícios clinicamente significativos das terapias padrão disponíveis no cenário de doença avançada.
A identificação das fusões de genes NTRK baseou-se em ensaios moleculares realizados rotineiramente no Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) ou outros laboratórios certificados semelhantes. Cinquenta e cinco pacientes com câncer com a fusão TRK foram incluídos para a análise de eficácia agrupada nos estudos 1, 2 e 3. Destes 55 pacientes no PAS, 50 pacientes tiveram fusões do gene NTRK detectadas por sequenciamento de nova geração (NGS) e 5 pacientes tiveram fusões do gene NTRK detectadas por hibridização fluorescente in situ (FISH).
O desfecho primário de eficácia para esses estudos foi a taxa de resposta global (TRG), conforme determinado por um comitê de análise independente (IRC). A TRG foi definida como a proporção de pacientes com resposta completa (RC) confirmada ou resposta parcial (RP) confirmada com base em RECIST versão 1.1 para tumores sólidos.
Tabela 1 – Estudos clínicos que contribuem para o Conjunto de Análise Primária (PAS)
Estudo | Desenho do estudo e população de pacientes | N° de pacientes no PAS N = 55 | Dose e formulação | Tipos de tumor no PAS |
Estudo 1 | Estudo de Fase 1, aberto, de escalonamento da dose e de expansão; a fase de expansão exigiu tumores com fusão de genes NTRK | 8 | Doses até 200 mg, uma ou duas vezes ao dia; cápsulas de 25 mg , 100 mg ou solução oral de 100 mg/m2 | Glândula salivar (n=3); GISTa (n=2); Pulmão (n=1); Sarcoma de tecidos moles (n=1); Tireoide (n = 1) |
| Pacientes adultos (≥ 18 anos) com tumores sólidos avançados com fusão de genes NTRK | ||||
Estudo 2 “NAVIGATE” | Estudo aberto, de Fase 2, multinacional, com “cesta” de tumores | 35 | Cápsulas de 25 mg, 100 mg ou solução oral de 100 mg/m2 , duas vezes ao dia | Glândula salivar (n=9); Sarcoma (n=6); Tireoide (n=4)b; Colorretal (n=4); Melanoma (n=4); NSCLC (n=3); Biliar (n=2); Outrosc (n=3) |
| Pacientes adultos e pediátricos (≥ 12 anos) com tumores sólidos avançados com fusão de genes NTRK | ||||
Estudo 3 “SCOUT” | Estudo aberto, de Fase 1/2 multinacional, de escalonamento de dose e expansão; a coorte de expansão da Fase 2 exigia que os tumores sólidos avançados tivessem fusão de genes NTRK, incluindo fibrossarcoma infantil localmente avançado | 12 | Cápsulas de 25 mg, 100 mg ou solução oral de 100 mg/m2 , duas vezes ao diad | Fibrossarcoma infantil (n=7); Sarcoma de tecidos moles (n=5) |
Pacientes pediátricos ≥ 1 mês a 21 anos com câncer avançado ou com tumores primários do SNC |
aGIST = tumor estromal gastrintestinal.
bMetástases cerebrais observadas em um paciente de tireoide.
cOutros tipos de tumor incluíram apêndice, mamas e pâncreas.
dOs pacientes com menos de 1 m2 iniciaram o tratamento com 75 mg (3 x cápsulas de 25 mg).
As características basais para os 55 pacientes com tumores sólidos com fusão gênica NTRK no PAS foram as seguintes: idade mediana de 45 anos (faixa 0,3-76 anos); 22% < 18 anos de idade e 78% ≥ 18 anos; 67% brancos e 53% do sexo masculino; e Escala de Performance ECOG 0 a 1 (93%) ou 2 (7%).
Noventa e oito por cento dos pacientes receberam tratamento prévio para seu câncer, definido como cirurgia, radioterapia ou terapia sistêmica. Entre estes, 82% receberam terapia sistêmica prévia com uma mediana de 2 regimes de tratamento sistêmico recebidos. Trinta e cinco por cento de todos os pacientes receberam 3 ou mais terapias sistêmicas prévias e 45% de todos os pacientes receberam 1 – 2 terapias sistêmicas prévias. Vinte por cento de todos os pacientes não haviam recebido terapia sistêmica anterior.
Os tipos mais comuns de tumor representados foram tumor de glândula salivar (22%), sarcoma de tecidos moles (20%), fibrossarcoma infantil (13%) e câncer de tireoide (9%).
Resultados de Eficácia
Os resultados agrupados de estudo para resposta global estão apresentados na Tabela 2.
As medidas adicionais incluem a duração da resposta e o tempo para resposta.
Tabela 2 – Resultados agrupados de eficácia (resposta global)
Parâmetros de eficácia | Avaliação do investigador N = 55 % (n) | Avaliação do IRC |
Taxa de resposta global (TRG) | 80% (44) [67, 90] | 75% (41) |
Resposta completa (RC) | 16% (9) | 22% (12) |
Resposta completa cirúrgicaa | 2% (1) | 2% (1) |
Resposta parcial (RP) | 62% (34) | 51% (28) |
Duração de resposta | NE [1,6+ a 33,2+] | NE |
Tempo para resposta | 1,84 [1,71, 1,87] | 1,84 |
NE: não estimável; + denota em andamento.
aPaciente pediátrico (6 meses de idade no recrutamento) com fibrossarcoma infantil não ressecável localmente avançado com resposta cirúrgica completa. O paciente descontinuou o larotrectinibe devido a esta resposta completa e permanece sem doença com acompanhamento em curso por mais de 6 meses.
As respostas foram observadas nos pacientes independentemente de sua idade, tipo de tumor, gene NTRK envolvido ou parceiro da fusão do gene NTRK. Na subpopulação pediátrica (n = 12), a TRG foi de 100%.
O tempo mediano em tratamento foi de 13,8 meses (faixa: 0,7 a 35,2 meses). Cinquenta e oito por cento dos pacientes receberam Larotrectinibe por 12 meses ou mais e 29% receberam Larotrectinibe por 18 meses ou mais, com acompanhamento em curso no momento da análise.
Durante o período de análise, a duração mediana de resposta não tinha sido alcançada, 71% dos pacientes tiveram respostas que estavam em curso com 84% das respostas com duração de 6 meses ou mais e 69% das respostas com duração de 12 meses ou mais. A mediana da sobrevida livre de progressão não tinha sido alcançada no período da análise.
Noventa por cento [95% CI: 83, 98] dos pacientes tratados estavam vivos após 1 ano do início do tratamento.
Observou-se uma redução no tamanho do tumor em 87% (n = 48) dos pacientes com fusões de genes NTRK, independentemente da idade, tratamento prévio, tipo de tumor, gene NTRK envolvido ou parceiro de fusão de genes NTRK. As alterações no tamanho de lesão alvo são ilustradas em um gráfico de cascata na Figura 1. A variação mediana no tamanho do tumor foi uma diminuição de 62%.
Figura 1 – Variação percentual máxima na carga tumoral por paciente – PAS (avaliação do IRC)a
aPacientes com doença mensurável e pelo menos uma avaliação pós-basal (n = 50).
Características Farmacológicas
Mecanismo de ação
O larotrectinibe é um inibidor potente e altamente seletivo da porção quinase do receptor de tropomiosina (TRK), com atividade contra a família TRK de proteínas TRKA, TRKB e TRKC. Rearranjos cromossômicos envolvendo os genes NTRK1, NTRK2 e NTRK3 que codificam essas proteínas TRK resultam no surgimento de proteínas oncogênicas de fusão TRK, levando a um câncer com fusão TRK. Essas proteínas de fusão TRK ativam as vias de sinalização subsequentes e atuam como causa oncogênica primária de câncer.
Em estudos com enzima purificada e ensaios celulares, o larotrectinibe demonstrou potente atividade inibidora contra TRKA, TRKB e TRKC em concentrações baixas em nanomolares (CI50 1 a 59 nM). Em modelos de xenoenxerto de camundongo abrigando tumores com proteínas de fusão TRK, o larotrectinibe induziu significativa inibição de crescimento do tumor, dependente da dose.
Farmacodinâmica
Nenhum biomarcador farmacodinâmico relevante foi validado para prever o efeito clínico ou toxicidade do larotrectinibe.
Eletrofisiologia cardíaca
Em 36 voluntários sadios recebendo doses únicas, variando de 100 mg a 900 mg, Larotrectinibe não prolongou o intervalo QT em qualquer nível clinicamente relevante e não houve relação entre a exposição (Cmáx) e variações no intervalo QT.
Farmacocinética
Em pacientes com câncer que recebem Larotrectinibe cápsulas, os níveis plasmáticos máximos (Cmáx) de larotrectinibe foram obtidos aproximadamente 1 hora após a dosagem. A meia-vida é de aproximadamente 3 horas e o estado de equilíbrio é alcançado dentro de 8 dias. Na dose aprovada de 100 mg, administrada duas vezes ao dia, as médias aritméticas do estado de equilíbrio (± desvio padrão) de Cmáx e AUC diária em adultos foram de 914 ± 445 ng/mL e 5410 ± 3810 ng*h/mL, respectivamente (n = 37).
Absorção
A biodisponibilidade média absoluta de larotrectinibe foi de 34% (faixa: 32% a 37%) após uma dose oral única de 100 mg. Larotrectinibe está disponível nas formas de cápsulas e solução oral. Em voluntários sadios, a biodisponibilidade de larotrectinibe na forma de solução oral foi semelhante à da cápsula, com Cmáx 36% mais alta com a solução. A Cmáx e a AUC na formulação de cápsula foram proporcionais à dose até 400 mg (4 vezes a dose aprovada) e foram ligeiramente maiores que o proporcional em doses de 600 a 900 mg.
A Cmáx de larotrectinibe foi reduzida em 35% e não houve efeito sobre a AUC em voluntários sadios que receberam Larotrectinibe após uma refeição rica em gordura e calorias, em comparação com a Cmáx e a AUC após jejum durante a noite.
Distribuição
O volume médio de distribuição (Vss) de larotrectinibe em voluntários sadios foi de 48 L após a administração intravenosa de um microrastreador IV em conjunto com uma dose oral de 100 mg, indicando distribuição moderada do plasma para os tecidos. A ligação de larotrectinibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de aproximadamente 70% e foi independente da concentração do medicamento. A relação da concentração sangue para plasma foi de aproximadamente 0,9.
Eliminação
A meia-vida de larotrectinibe no plasma em pacientes com câncer que receberam 100 mg, duas vezes ao dia, de Larotrectinibe foi de aproximadamente 3 horas. A depuração média de larotrectinibe foi de aproximadamente 34 L/h após a administração intravenosa de um microrastreador IV em conjunto com uma dose oral de 100 mg de Larotrectinibe.
Metabolismo
In vitro, o larotrectinibe foi metabolizado predominantemente por CYP3A4/5. Após a administração oral de uma dose única de 100 mg de larotrectinibe radiomarcado em voluntários sadios, larotrectinibe inalterado (33%) e um O-glicuronídeo que é formado após a perda da parte hidroxipirrolidina-ureia (44%) foram os principais componentes radioativos circulantes do medicamento.
Após a administração oral de 100 mg de larotrectinibe radiomarcado em voluntários sadios, 58% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes e 39% foi recuperada na urina; quando uma dose de microrastreador IV foi administrada em conjunto com uma dose oral de 100 mg de larotrectinibe, 29% da dose IV foi recuperada na urina, indicando que a excreção renal direta representou 29% da depuração total.
Informações adicionais para populações especiais
Paciente idosos
A AUC em pacientes com mais de 65 ou 80 anos de idade foi semelhante à dos pacientes mais jovens.
Pacientes pediátricos
A exposição (Cmáx e AUC diária) em pacientes pediátricos com a dose recomendada de 100 mg/m2 dose máxima de 100 mg duas vezes ao dia, foi semelhante à de adultos que receberam a dose de 100 mg, duas vezes ao dia.
Idade, gênero, raça e peso corporal
O gênero, a raça e o peso corporal em adultos não tiveram efeito clinicamente importante sobre a exposição sistêmica de larotrectinibe com base em análises farmacocinéticas populacionais.
Insuficiência renal
Um estudo farmacocinético foi conduzido com pacientes com doenças renais em estágio terminal que necessitam de diálise e com pacientes-controle saudáveis com função renal normal, compatível com a idade, índice de massa corporal e gênero. Foi administrada em todos os pacientes uma dose única de 100 mg de larotrectinibe. Foi observado um aumento do Cmáx e AUC0-inf de larotrectinibe em 1,25 e 1,46 vezes, respectivamente, em pacientes com insuficiência renal quando comparados com pacientes com função renal normal.
Insuficiência hepática
Um estudo farmacocinético foi conduzido com pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A), moderada (Child Pugh B) e grave (Child Pugh C) e com pacientes sadios com função hepática normal, compatível com a idade, índice de massa corporal e gênero.
Foi administrada em todos os pacientes uma dose única de 100 mg de larotrectinibe. Foi observado um aumento de AUC0-inf em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave de 1,3, 2 e 3,2 vezes, respectivamente, quando comparados com pacientes com função hepática normal. Foi observado um leve aumento do Cmax de 1,1, 1,1 e 1,5 vezes, respectivamente.
Estudos de interação medicamentosa
Efeitos de outros medicamentos no larotrectinibe
Efeitos de inibidores fortes do CYP3A no larotrectinibe
Estudos in vitro mostram que o larotrectinibe é um substrato do CYP3A. Os dados clínicos de voluntários sadios indicam que a coadministração de uma dose única de 100 mg de larotrectinibe com 200 mg de itraconazol (um forte inibidor da CYP3A), uma vez ao dia, durante 7 dias aumentou a Cmáx e a AUC de larotrectinibe em 2,8 vezes e 4,3 vezes, respectivamente. Os efeitos de inibidores fracos e moderados do CYP3A não foram determinados.
Efeitos de indutores fortes do CYP3A no larotrectinibe
Estudos in vitro mostram que o larotrectinibe é um substrato do CYP3A. Os dados clínicos de voluntários sadios indicam que a coadministração de uma dose única de 100 mg de larotrectinibe com 600 mg de rifampicina (um forte indutor da CYP3A), duas vezes ao dia, durante 11 dias reduziu a Cmáx e a AUC de larotrectinibe em 81% e 71%, respectivamente. Os efeitos de indutores fracos e moderados do CYP3A não foram determinados.
Efeitos de inibidores fortes da glicoproteína P no larotrectinibe
Estudos in vitro mostram que o larotrectinibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp). Os dados clínicos de voluntários sadios indicam que a coadministração de uma dose única de 100 mg de larotrectinibe com uma dose única de 600 mg de rifampicina (inibidor de P-gp) aumentou a Cmáx e a AUC de larotrectinibe em 1,8 vez e 1,7 vez, respectivamente.
Efeitos de agentes que elevam o pH gástrico no larotrectinibe
O larotrectinibe tem solubilidade dependente do pH. Estudos in vitro mostram que o larotrectinibe é totalmente solúvel no volume do trato gastrintestinal, independentemente do pH, e é improvável que seja afetado por agentes que elevam o pH.
Efeitos de inibidores de transportadores
In vitro, o larotrectinibe é um substrato para glicoproteína P (MDR1) e BCRP, e a sua farmacocinética pode ser afetada por inibidores desses transportadores. O larotrectinibe não é um substrato para os transportadores OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 ou OATP1B3.
Efeitos do larotrectinibe em outros medicamentos
Substratos de CYP3A
In vitro, o larotrectinibe é um fraco inibidor e indutor de CYP3A4.
No entanto, os dados clínicos de voluntários sadios indicam que a coadministração de Larotrectinibe (100 mg, duas vezes ao dia, por 10 dias) aumentou a Cmáx e a AUC de midazolam oral em 1,7 vez em comparação ao midazolam sozinho, sugerindo que o larotrectinibe é um inibidor fraco do CYP3A.
Substratos de outros CYP
Estudos in vitro indicam que são improváveis as ocorrências de interações clínicas medicamentosas como resultado de inibição ou indução do metabolismo de substratos mediada por larotrectinibe para CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6.
Substratos de transportadores
Estudos in vitro em concentrações clinicamente relevantes indicam que larotrectinibe não inibe os transportadores BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 e MATE2-K, e é improvável que ele afete a depuração de substratos desses transportadores.
Dados de segurança pré-clínicos
Carcinogênese e Mutagênese
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com larotrectinibe.
O larotrectinibe não foi mutagênico em ensaios de mutação reversa bacteriana in vitro (Ames) com ou sem ativação metabólica e ensaios de mutagênese de mamíferos in vitro com ou sem ativação metabólica. In vivo, o resultado de larotrectinibe no teste de micronúcleos em camundongo foi negativo.
Não foram realizados estudos de fertilidade com larotrectinibe. Em um estudo de toxicidade, de 3 meses, com doses repetidas em ratos, o larotrectinibe não teve efeitos sobre a espermatogênese a 75 mg/kg/dia.
Além disso, larotrectinibe não teve efeito histológico no aparelho reprodutor masculino de ratos e macacos com 75 e 100 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses resultaram em exposições sistêmicas de aproximadamente 7 e 14 vezes a exposição humana (AUC0-24), respectivamente, na dose recomendada.
Em um estudo de doses repetidas de 1 mês em ratos, observou-se diminuição de peso uterino e atrofia uterina com 200 mg/kg/dia. Também se observou menos corpos lúteos e aumento na incidência de anestro com 60 e 200 mg/kg/dia. Essas doses se correlacionaram com exposições sistêmicas de aproximadamente 8 e 37 vezes a exposição humana (AUC0-24), respectivamente, na dose recomendada.
Em estudos de 1 e 3 meses, com repetição de dose, em macacos, não houve achados nos órgãos reprodutores femininos. A dose alta no estudo de 3 meses em macaco resultou em exposições sistêmicas de aproximadamente 14 vezes a exposição humana (AUC0-24) na dose recomendada.
Em um estudo de toxicologia juvenil em que o larotrectinibe foi administrado em ratos do 7º ao 70º dia pós-natal, um estudo de acasalamento foi conduzido 28 dias após o último dia de administração. Não foram observados efeitos toxicológicos relevantes na reprodução.
Os parâmetros reprodutivos reduzidos com a dose média de 2/6 mg/kg, duas vezes ao dia, e com a dose alta de 7,5/22,5 mg/kg, duas vezes ao dia (reduções em fertilidade masculina e feminina, e nos índices de copulação masculina e concepção feminina) estavam dentro da faixa do controle histórico e não foram observados efeitos sobre outros parâmetros que incluíram histopatologia de órgãos reprodutores, intervalos de pré-coito, durações de ciclo estral e espermatogênese. Nos níveis de dose média e alta, as exposições sistêmicas foram aproximadamente 0,5 e 3,3 vezes a exposição humana pediátrica (AUC0-24) no fim do tratamento.