Este medicamento é contraindicado em pacientes que demonstraram hipersensibilidade ou reação idiossincrática ao medicamento.
Devido à possibilidade de ocorrer reação anafilática, os pacientes portadores de linfoma devem ser tratados com 2 unidades ou menos nas duas primeiras doses. Se não ocorrerem reações agudas, seguir o esquema normal de dosagem.
Recomendam-se os seguintes esquemas:
Carcinoma de células escamosas e carcinoma de testículo
- 0,25 a 0,50 unidades/kg (10 a 20 unidades/m2 ), administradas por vias intravenosa, intramuscular ou subcutânea, uma ou duas vezes por semana.
Linfoma não Hodgkin
- 0,25 a 0,50 unidades/kg (10 a 20 unidades/m2 ), administradas por vias intravenosa, intramuscular ou subcutânea, uma ou duas vezes por semana. As duas doses iniciais devem ser 2 unidades ou menos devido a possibilidade de reação anafilactoide. A dose preconizada deve ser iniciada se não ocorrer nenhuma reação aguda.
Doença de Hodgkin
- 0,25 a 0,50 unidades/kg (10 a 20 unidades/m2 ), administradas por vias intravenosa, intramuscular ou subcutânea, uma ou duas vezes por semana. As duas doses iniciais devem ser 2 unidades ou menos devido a possibilidade de reação anafilactoide. Após a obtenção de 50% de resposta, administrar uma dose de manutenção de 1 unidade diária ou 5 unidades por semana via I.V. ou I.M.
Nota: a toxicidade pulmonar do Sulfato de Bleomicina parece estar relacionada com a dose, e o aumento é acentuado quando a dose total for superior a 400 unidades. Doses totais acima de 400 unidades devem ser administradas com muito cuidado. Quando Sulfato de Bleomicina for usado em combinação com outros agentes antineoplásicos, as toxicidades pulmonares podem ocorrer com doses mais baixas. A melhora da doença de Hodgkin e dos tumores de testículo é observada em duas semanas. Caso não se observe melhora nesse intervalo de tempo, provavelmente isto não ocorrerá. Os carcinomas de células escamosas respondem mais lentamente, necessitando-se às vezes, três semanas até que se observe algum sinal de resposta.
Derrame pleural maligno
- 60 unidades administradas em dose única por injeção intrapleural.
Dosagem em pacientes com insuficiência renal
A toxicidade associada à bleomicina pode ser mais frequente em pacientes com função renal comprometida, sugerindo-se a modificação de dose. Reduções de dosagem da ordem de 40-75% têm sido recomendadas para pacientes com valores de clearance de creatinina <50 mL/min. Não é necessário ajuste de dose em pacientes em hemodiálise.
Em casos de deficit da função renal, a dose deve ser recalculada de acordo com as percentagens abaixo, baseadas no clearance de creatinina (ClCr):
| Clearance de creatinina (mL/min) | % Dose de Sulfato de Bleomicina |
| ≥ 50 | 100% |
| 40 a 50 | 70% |
| 30 a 40 | 60% |
| 20 a 30 | 55% |
| 10 a 20 | 45% |
| 5 a 10 | 40% |
Administração
Sulfato de Bleomicina pode ser administrado por vias intramuscular, intravenosa, subcutânea ou intrapleural. Deve-se observar a existência de partículas e descoloração da solução antes da administração do medicamento.
Intramuscular ou subcutânea
Dissolver o conteúdo de um frasco-ampola de Sulfato de Bleomicina 15 U em 1 a 5 mL de água para injetáveis, solução fisiológica ou água bacteriostática para injeção. Se a injeção intramuscular for dolorosa, pode ser ministrada em solução de 1% de lidocaína.
Intravenosa
Dissolver o conteúdo de 1 frasco-ampola de 15 U em 5 mL de solução fisiológica e administrar lentamente em um período de 10 minutos.
Intrapleural
Dissolver 60 unidades de Sulfato de Bleomicina em 50-100 ml de solução fisiológica e administrar através de um tubo de toracostomia, após drenagem do excesso do fluido pleural e confirmação da expansão pulmonar completa. O tubo de toracostomia é, então, grampeado. O paciente é movido da posição supina para as posições laterais direita e esquerda diversas vezes durante as 4 horas seguintes. O grampo é removido e a sucção, restabelecida. O período em que o tubo de toracostomia deve permanecer instalado após a esclerose é estabelecido conforme a situação clínica.
A injeção intrapleural de anestésicos tópicos ou a analgesia narcótica sistêmica não é normalmente necessária.
Nota: Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e os descartes das drogas anticâncer. Já foram publicados vários guias sobre este assunto1-8.
Para minimizar o risco de exposição dermatológica, sempre utilizar luvas para manipular Sulfato de Bleomicina. Isto inclui todas as atividades em clínicas, farmácias, estoques e outros, incluindo a abertura da embalagem e inspeção, transporte e preparação da dose de administração.
Reações adversas cardiovasculares
- Reações muito comuns (> 1/10): edema e eritema em mãos e pés.
- Fenômeno de Raynaud (monoterapia ou em combinação com vimblastina com ou sem a associação com a cisplatina).
- Reações sem frequência definida na literatura: hipotensão (geralmente requerendo tratamento), dor torácica durante a infusão da medicação, trombose arterial (descrita na combinação entre bleomicina, vimblastina e cisplatina), acidente vascular cerebral, arteriosclerose coronariana e infarto agudo do miocárdio.
Reações adversas dermatológicas
- Reações muito comuns (> 1/10): hiperqueratose nas mãos e unhas, hiperpigmentação da pele, prurido, alopecia, vesículas, rash cutâneo, eritema, danos às unhas, flacidez da pele e flebite.
- Reações sem frequência definida na literatura: alterações cutâneas semelhantes à esclerodermia.
Reações adversas gastrintestinais
- Reações sem frequência definida na literatura: náuseas, vômitos, mucosite, estomatite, alteração no paladar, anorexia e hepatotoxicidade.
Reações adversas hematológicas
- Reações sem frequência definida na literatura: plaquetopenia, crioglobulinemia e microangiopatia trombótica.
Reações adversas imunológicas
- Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): reações idiossincráticas (1%) – reações semelhantes à anafilaxia: hipotensão, confusão mental, febre e calafrios.
Reações adversas renais
Reações adversas pulmonares
- Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): pneumonite (10%) e fibrose pulmonar (1%). Reações adversas pulmonares são raramente relatadas após administração intrapleural de Sulfato de Bleomicina.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
A dose tóxica não foi estabelecida. A toxicidade pulmonar causada pelo Sulfato de Bleomicina parece ser relacionada à dose. Doses totais acima de 400 unidades provocam um aumento significativo desta toxicidade, e, portanto, devem ser administradas com muito cuidado. O tratamento de reações idiossincráticas é sintomático e pode consistir de expansão de volume, agentes pressores, anti-histamínicos e corticosteroides.
A toxicidade pulmonar é mais frequente em pacientes com mais de 70 anos de idade e naqueles recebendo doses totais superiores a 400 unidades. Embora a toxicidade pulmonar seja relacionada a dose e idade, a toxicidade é imprevisível.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Sulfato de Bleomicina deve ser administrado sob supervisão de um profissional médico qualificado, com experiência no uso de agentes quimioterápicos para câncer. Os pacientes em tratamento com Sulfato de Bleomicina devem ser observados cuidadosa e frequentemente durante e após a terapia.
A disponibilidade de recursos para o diagnóstico e tratamento permitem o controle da terapia e suas possíveis complicações.
Sulfato de Bleomicina deve ser usado com extremo cuidado em pacientes com insuficiência renal significativa ou com função pulmonar comprometida. As toxicidades pulmonares ocorrem em 10% dos pacientes tratados. Em aproximadamente 1% deles, a pneumonite não específica induzida pelo Sulfato de Bleomicina evolui para fibrose pulmonar e óbito. A toxicidade pulmonar é mais frequente em pacientes com mais de 70 anos de idade e naqueles recebendo doses totais maiores que 400 unidades. Embora esteja relacionada à idade e à dose administrada, a toxicidade pulmonar é imprevisível. O comprometimento renal constitui um fator de risco para a ocorrência de toxicidade pulmonar. A monitoração frequente é essencial. Devido à falta de especificidade da síndrome clínica, a identificação dos pacientes portadores de toxicidade pulmonar devido ao Sulfato de Bleomicina é extremamente difícil. O primeiro sintoma associado com a toxicidade pulmonar é a dispneia e os primeiros sinais são os estertores finos. Radiograficamente, a pneumonite induzida pelo Sulfato de Bleomicina produz opacidades não específicas, geralmente dos campos pulmonares inferiores. As alterações mais comuns dos testes da função pulmonar são a diminuição do volume pulmonar total e diminuição da capacidade vital. Pacientes tratados com Sulfato de Bleomicina apresentam maior risco de desenvolver toxicidade pulmonar quando o oxigênio é administrado na intervenção cirúrgica. Embora se saiba que a exposição prolongada a altas concentrações de oxigênio após a administração de Sulfato de Bleomicina cause danos aos pulmões, isto pode ocorrer em concentrações mais baixas que usualmente seriam consideradas como seguras.
As medidas sugeridas como preventivas são as seguintes:
- Manter a FiO2 em concentrações próximas ao ar ambiente (25%), durante a cirurgia e no período pós-operatório.
- Monitorar cuidadosamente a infusão de fluidos, concentrando-se mais na administração de coloides do que na de cristaloides.
O aparecimento repentino de uma síndrome de dor torácica aguda, sugerindo uma pleuropericardite, foi raramente relatado durante as infusões de Sulfato de Bleomicina. Embora cada paciente deva ser avaliado individualmente, ciclos adicionais deste medicamento não parecem ser contraindicados.
Reações idiossincrásicas semelhantes à anafilaxia têm sido relatadas em cerca de 1% dos pacientes portadores de linfomas tratados com Sulfato de Bleomicina. Como estas reações ocorrem normalmente após a primeira ou segunda dose, é necessária uma monitoração cuidadosa após estas doses.
As toxicidades renais e hepáticas, cujos primeiros sinais são o de deterioração das provas funcionais, são raramente relatadas; porém, estas toxicidades podem ocorrer em qualquer momento após o início do tratamento.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
O potencial carcinogênico da bleomicina em humanos não é conhecido. Dado o seu mecanismo de ação, deve ser considerado como um possível carcinógeno em humanos. A bleomicina demonstra ser mutagênica nos testes in vitro e in vivo. A bleomicina é teratogênica em ratos e camundongos que receberam a droga durante a organogênese. Os efeitos de Sulfato de Bleomicina sobre a fertilidade não foram estabelecidos.
Gravidez
Sulfato de Bleomicina pode provocar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas. Mulheres em idade reprodutiva devem ser alertadas para evitar a gravidez durante a terapia com o Sulfato de Bleomicina. Se o produto for utilizado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto em tratamento com esta droga, a mesma deverá estar ciente dos riscos potenciais.
Categoria de risco na gravidez: D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente ao seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lactação
Não se sabe se o Sulfato de Bleomicina é excretado no leite humano. Pelo fato de muitas drogas serem excretadas no leite humano e devido ao potencial de Sulfato de Bleomicina em provocar graves reações adversas em lactentes, deve-se ponderar entre descontinuar a amamentação ou o tratamento, levando-se em consideração a importância da droga para a mãe.
Resultados de Eficácia
A bleomicina está indicada para o tratamento paliativo do Linfoma de Hodgkin. A escolha da terapia está baseada no estágio da doença. Pacientes no estágio IA e IIA são tratados com radioterapia. Os no estágio IVA e IVB requerem combinação com quimioterapia. O tratamento dos estágios intermediários é controverso e muitos pacientes recebem uma terapia combinada.
As combinações de quimioterápicos de escolha incluem os esquemas ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina), MOPP/ABV (mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina e vimblastina) e B-CAVe (bleomicina, lomustina, doxorrubicina e vimblastina). Tanto o esquema ABVD quanto B-CAVe foram efetivos em produzir respostas completas em pacientes com doença de Hodgkin que apresentaram progressão da doença enquanto recebiam MOPP ou após a remissão induzida por MOPP. Respostas completas ocorreram em 71%, 39 de 55 dos pacientes tratados com ABVD e 71%, 34 de 48 pacientes tratados com B-CAVe. A duração média de cada regime foi de 2 anos. O intervalo livre de doença em 5 anos foi de 8,5% para os pacientes tratados com ABVD e de 25% para os tratados com BCAVe.
A bleomicina tem indicação como tratamento paliativo no linfoma não Hodgkin. Uma análise retrospectiva em estudo randomizado envolvendo 459 pacientes sugere um benefício na sobrevivência em pacientes que receberam PACEBOM (prednisolona, doxorrubicina, ciclofosfamida, etoposídeo, bleomicina, vincristina e metotrexato) sobre os que receberam CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona). As taxas de remissão completa foram de 64% versus 57%, 8 anos de sobrevida global foram de 51% versus 41% e de sobrevivência causa específica foram de 59% versus 41% nos pacientes do grupo que receberam PACEBOM e CHOP respectivamente, sendo estatisticamente equivalentes. Nos pacientes com idade menor de 50 anos, o índice de sobrevivência em 8 anos e causa específica foram de 78% e 55% para os grupos PACEBOM e CHOP respectivamente (p=0,0036). O mesmo também ocorre nos pacientes com estágio IV da doença com 51% e 30% respectivamente (p=0,02). MACOP-B (metotrexato, leucovorina, doxorrubicina, ciclosfosfamida, vincristina, bleomicina, prednisona e cotrimoxazol) foi efetivo em um tratamento de 12 semanas em pacientes com linfoma difuso de células grandes avançado. Resposta completa ocorreu em 51 de 61 pacientes (84%). Resposta parcial ocorreu em 10 (16%) dos pacientes e a sobrevida global em 76% com 90% de intervalo livre de doença nos que obtiveram resposta completa. Em outro estudo, 105 de 125 pacientes obtiveram remissão completa da doença. 70 pacientes nos estágios 2 a 4 de linfomas intermediários ou de alto grau receberam MACOP-B. Para todos os tipos histológicos, remissão completa foi alcançada em 58% dos casos; 52% deles com linfoma difuso de células grandes.
A bleomicina também está indicada com agente esclerosante para o tratamento do derrame pleural maligno. A taxa de recorrência de derrame pleural após o tratamento com bleomicina em 30 dias foi significantemente menor quando comparada com a tetraciclina, porém não houve aumento da sobrevivência global. A recorrência foi de 36% nos pacientes tratados com bleomicina comparada a 67% nos pacientes tratados com tetraciclina.
No tratamento do carcinoma de células escamosas do colo do útero a combinação de bleomicina, mitomicina e cisplatina alcançou 19% de taxa de resposta em pacientes com doença recorrente ou persistente, avançada localmente ou com metástases. Este estudo incluiu 59 pacientes, 44 delas que foram tratadas previamente com radioterapia, cirurgia ou ambos.
Dentro desse grupo 16% apresentou resposta completa ou parcial. De 10 previamente não tratados, 3 obtiveram resposta.
Para o carcinoma de células escamosas de pênis, a bleomicina está indicada como tratamento paliativo. A quimioterapia com bleomicina, metotrexato e cisplatina para o carcinoma metastático de pênis demostrou resultados limitados. A bleomicina demostrou mais atividade com taxa de resposta de 60% a 70%.
No tratamento dos carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço, que incluem mucosa da boca, língua, amígdalas, nasofaringe, orofaringe, seios nasais e paranasais, palato, lábios, mucosa bucal, gengiva, epiglote, pele e laringe, a bleomicina é considerada tratamento paliativo. Para essa terapia as combinações de cisplatina, vincristina e bleomicina ou cisplatina com fluoruracila estão associadas com as maiores taxas de resposta (50 a 95%), porém essas combinações não aumentaram as taxas de sobrevivência global quando comparadas a monoterapia. Cisplatina com fluoruracila ou metotrexato isoladamente são as drogas de escolha para o carcinoma de cabeça e pescoço. Porém o metotrexato está indicado para um grupo seleto de pacientes (aqueles que não têm indicação para o uso de cisplatina). A combinação de vinorelbina, metotrexato e bleomicina tem efeito moderado em pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço previamente tratados. Em um estudo com 48 pacientes que havia recebido um regime prévio com cisplatina e 5- fluoruracila. A resposta global foi de 27%, com uma taxa de resposta completa em 2% dos pacientes e resposta parcial em 25%. Estabilização da doença ocorreu em 23% dos pacientes e 50% tiveram progressão da doença. Em outro estudo com 110 pacientes, o uso de bleomicina com cisplatina com ou sem mitomicina, produziu uma taxa de resposta global de 78% (45/57 pacientes) com duas drogas e 90% (48/53 pacientes) com regime de três drogas. Em estudo realizado com 69 pacientes nos estágios III e IV de carcinoma de cabeça e pescoço que receberam a associação de bleomicina, vincristina, metotrexato e mitomicina, 68% dos pacientes obtiveram resposta global, sendo esse regime uma opção alternativa de tratamento para pacientes com estado de saúde comprometido ou incapazes de tolerar as combinações a base de cisplatina.
A bleomicina também está indicada para o tratamento paliativo do carcinoma de células escamosas de vulva. Em um pequeno estudo clínico aberto, o uso de BMC (bleomicina, metotrexato, CCNU – Lomustina) se mostrou ativo. Pacientes com carcinoma de células escamosas de vulva (n=25) primário ou recorrente, localmente avançado, inoperável, sem tratamento quimioterápico ou radioterápico prévio foram incluídas nos estudos. Todas as pacientes foram tratadas por seis semanas com o regime BMC, e o esquema foi repetido a cada 49 dias até que o tumor se tornasse ressecável, ocorresse progressão ou toxicidade inaceitável. As pacientes receberam 3 ciclos de BMC. A resposta global foi de 65% (95% de intervalo de confiança, 35% a 76%), com resposta completa em duas pacientes. Das 14 pacientes que responderam, a cirurgia foi realizada em oito pacientes e quatro delas ficaram livres de doença. O tempo médio para progressão para intervalo livre de doença foi de 4,8 meses, com sobrevida global média de 7,8 meses. Graus 3 ou 4 de toxicidade consistiu em anemia (24%), trombocitopenia (12%), leucopenia (8%), mucosite (12%), toxicidade pulmonar (4%), neutropenia febril (4%), alopecia (8%), infecção (4%) e neurotoxicidade (4%). Uma morte ocorreu devido a mielossupressão e candidíase pulmonar.
No carcinoma testicular (carcinoma de células embrionárias, coriocarcinoma e teratocarcinoma), a bleomicina está indicada como tratamento isolado ou em combinação com a radioterapia. A escolha entre quimioterapia e radioterapia seguindo a cirurgia, depende do estadiamento da doença. O regime quimioterápico de escolha é o PEB (cisplatina, etoposídeo e bleomicina). Esse regime, com ou sem cirurgia produz remissão completa em aproximadamente 100% dos pacientes.
Estudos demonstram a eficácia do regime PEB no tratamento do câncer metastático testicular de células germinativas. Um estudo com 419 pacientes mostrou que a retirada da bleomicina do esquema diminuiu a taxa de resposta completa (87% versus 95%, p=0,008). Após dez anos de seguimento, não houve mudança do tempo de progressão da doença e da sobrevida global. Em análise retrospectiva de 229 pacientes com tumor de células germinativas disseminado recebendo o regime PVB (cisplatina, vimblastina e bleomicina) com ou sem associação com doxorrubicina, observou-se a resposta completa em 175 pacientes r5 (76,4%) com quimioterapia isolada ou adjuvante a cirurgia. No tempo médio de seguimento de 102,3 meses, variando de 73 a 144 meses, 147 pacientes (64,2%) encontravam-se com vida, com 146 livres da doença. A probabilidade estimada de sobrevivência em 12 anos é de 65% com sobrevida livre de doença de 83,5%.
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5 Klimo P & Connors JM: MACOP-B chemotherapy for the treatment of diffuse large-cell lymphoma. Ann Intern Med 1985; 102:596-602.
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8 Smith HO, Stringer A, Kavanagh JJ, et al: Treatment of advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the uterine cervix with mitomycin-C, bleomycin, and cisplatin chemotherapy. Gynecol Oncol 1993; 48:11-15.
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Características Farmacológicas
Sulfato de Bleomicina é uma mistura de antibióticos glicopeptídeos citotóxicos isolados de uma cepa do Streptomyces verticillus. O sulfato de bleomicina é solúvel em água.
A principal via de excreção da bleomicina é renal, com 60 a 70% de uma droga administrada recuperada na urina como bleomicina ativa. A disfunção renal pode prolongar significativamente a excreção.
Relata-se uma relação entre a função renal diminuída e o aumento da toxicidade associada à bleomicina. Relações Farmacocinética/Farmacodinâmica sugerem que o aumento da toxicidade é uma consequência de clearance renal reduzido de bleomicina, resultando em meia-vida de eliminação prolongada e aumento da área sob a curva de concentração plasmática x tempo comparada a pacientes com função renal normal. Recomenda-se reduções de dosagem da ordem de 40 – 75% para pacientes com clearance de creatinina ≤ 40 mL/min.
No tratamento do derrame pleural maligno, após administração intrapleural, as concentrações plasmáticas resultantes de bleomicina sugerem uma taxa de absorção sistêmica de aproximadamente 45%.
Após a administração intrapleural de bleomicina a concentração plasmática resultante sugere uma absorção sistêmica de aproximadamente 45%. Assim, na determinação da exposição cumulativa à bleomicina, a exposição sistêmica seguida da administração intrapleural de Sulfato de Bleomicina deve ser levada em consideração.