Risedronato Sódico: bula, para que serve e como usar

Risedronato Sódico é indicado para:

Prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais, incluindo fraturas de quadril.
Tratamento da osteoporose em homens.

Exclusivo Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Tratamento da osteoporose causada pelo uso de corticoides.
Preservação da densidade mineral óssea de pacientes em tratamento prolongado com corticoide.

Quais as contraindicações do Risedronato Sódico?

Risedronato Sódico não deve ser utilizado nos seguintes casos:

Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Risedronato Sódico ou a qualquer excipiente;
Pacientes com hipocalcemia;
Pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min).
Durante a gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência dos rins severa.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Exclusivo Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Contraindicado para pacientes que não podem ficar em pé ou sentado durante pelo menos 30 minutos.

Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada deve ser tomado imediatamente após o café da manhã. Para facilitar a sua chegada ao estômago e reduzir o risco de irritação no esôfago, o comprimido deve ser ingerido inteiro, com água e enquanto o paciente está sentado ou em pé.

O comprimido não deve ser mastigado, cortado ou amassado devido à potencial irritação orofaríngea e devido ao revestimento que é uma importante parte da formulação. Pacientes devem evitar deitar por 30 minutos depois de ingerir o comprimido.

A dose recomendada é de 35 mg uma vez por semana, ingerida sempre no mesmo dia de cada semana.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Pacientes com redução da função dos rins

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal média a moderada (clearance de creatinina 30 a 60 mL/minuto). O Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada não é recomendado em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/minuto) devido aos dados clínicos limitados.

Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio e ferro não devem ser ingeridos junto com Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada.

Caso a dose não seja administrada no dia programado, a mesma deve ser administrada assim que possível. Nunca devem ser administradas 2 doses ao mesmo tempo ou em um intervalo de tempo menor que 24 horas.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Não há estudos dos efeitos de Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Comprimido Revestido

A absorção de Risedronato Sódico é afetada pelos alimentos. Desta forma, para assegurar a absorção adequada de Risedronato Sódico, os pacientes devem administrá-lo no mínimo 30 minutos antes da primeira refeição, outra medicação ou bebida (exceto água) do dia. Caso o paciente opte por tomar o medicamento em outro horário, deve-se aguardar 2 horas sem ingerir qualquer alimento ou líquido, exceto água antes e após a tomada do medicamento.

A água é a única bebida que deve ser tomada com Risedronato Sódico. Deve-se lembrar que algumas águas minerais possuem alta concentração de cálcio e, portanto, não devem ser utilizadas.

O paciente deve ficar em posição vertical e ingerir o comprimido com quantidade suficiente de água (pelo menos 120 mL), para facilitar o transporte até o estômago. O paciente não deve deitar por 30 minutos após a ingestão de Risedronato Sódico.

O cálcio, o magnésio e o alumínio podem interferir na absorção de Risedronato Sódico, por isso devem ser ingeridos em horários diferentes, assim como alimentos.

Dosagem

Uso adulto:

A dose recomendada é de 1 comprimido de 35 mg uma vez por semana, por via oral. O comprimido deve ser tomado no mesmo dia de cada semana.

Dosagem em populações especiais:

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário, uma vez que a biodisponibilidade, distribuição e eliminação são semelhantes em idosos (> 60 anos de idade) comparado com indivíduos mais jovens. Isto também foi demonstrado em pacientes mais idosos, acima de 75 anos e na população na pós-menopausa.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. O uso de Risedronato Sódico é contraindicado em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min). Vide contraindicações e propriedades farmacocinéticas.

Risco de uso por via de administração não recomendada:

Não há estudos dos efeitos de Risedronato Sódico 35 mg administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral conforme recomendado pelo médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração:

Caso o paciente se esqueça de tomar uma dose, ele deve ser instruído a tomar 1 comprimido de Risedronato Sódico assim que ele se lembrar. Os pacientes devem então retornar a tomada de 1 comprimido uma vez por semana no mesmo dia da semana em que o tratamento foi iniciado. Não devem ser tomados dois comprimidos no mesmo dia.

Comprimido Revestido de Liberação Retardada

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas a seguir:

Reação muito comum (> 10%);
Reação comum (> 1% e < 10%);
Reação incomum (> 0,1% e < 1%);
Reação rara (> 0,01% e <0,1%);
Reação muito rara (< 0,01%);
Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Os ensaios clínicos de Fase IIIA foram projetados para incluir pacientes com histórico de distúrbio do trato gastrintestinal superior. Foi permitido aos pacientes o uso concomitante de AINEs e o ácido acetilsalicílico. Nestes pacientes, a incidência de reações adversas do trato gastrintestinal superior no grupo que usou Risedronato Sódico foi semelhante ao do grupo placebo. Dor abdominal e músculo-esquelética foram comumente relatadas (1% a 10%). Glossite, irite e duodenite foram relatadas raramente (0,1% a 1%). Houve relatos raros (<0,1%) de testes de função hepática anormais.

Achados laboratoriais: pequenas diminuições assintomáticas nos níveis séricos de cálcio e fósforo foram observadas em alguns pacientes. Risedronato Sódico foi estudado por até três anos em mais de 5.000 mulheres inscritas nos ensaios clínicos Fase III para tratamento ou prevenção da osteoporose pós-menopausa. A maioria dos eventos adversos relatados nestes ensaios foram leves ou moderados em gravidade e não levaram à descontinuação do estudo. A incidência de eventos adversos graves no grupo placebo foi de 24,9% e no grupo utilizando Risedronato Sódico foi de 26,3%. A porcentagem de pacientes que desistiram do estudo devido aos eventos adversos foi de 14,4% e 13,5% para os grupos placebo e o que utilizou Risedronato Sódico, respectivamente. A Tabela 2 lista os eventos adversos relatados em ≥ 5% dos pacientes tratados com Risedronato Sódico e numa incidência mais elevada do que no grupo placebo nos ensaios clínicos Fase III de osteoporose pós-menopausa. Eventos adversos são mostrados sem atribuição de causalidade.

Table 2: Enventos Adversos relatados por 5% de pacientes tratado com Risedronato Sódico

Sistemas Orgânicos	Placebo % (N = 1744)	Risedronato Sódico 5 mg % (N = 1742)
Sistema Cardiovascular
Hipertensão	9.4	10.6
Sistema Digestivo
Dor Abdominal	9.5	11.8
Sistema músculo-esquelético
Distúrbios das articulações	5.5	7.1
Dor no pescoço	4.6	5.4
Dor nos ossos	4.5	5.1
Sistema nervoso
Tontura	5.5	6.7
Astenia	4.5	5.1
Sistema respiratório
Faringite	5.2	6.0
Renite	5.0	5.9
Sistema sensorial
Catarata	5.3	6.1

Achados endoscópicos: estudos clínicos de Risedronato Sódico incluíram mais de 5.000 mulheres na pós-menopausa e incluiu pacientes com doença gastrintestinal pré-existente e uso concomitante de AINEs ou aspirina. Os investigadores foram incentivados a realizar endoscopias em qualquer paciente com queixas gastrintestinais moderada a grave. Estas endoscopias foram realizadas em igual número de pacientes entre os grupos tratados e placebo [75(11,9%) Actonle, 75 (14,5%) placebo]. Nos grupos de tratamento, a porcentagem de pacientes com mucosa de esôfago, gástrica e duodenal normais na endoscopia foi semelhante [placebo 20% e 21% Risedronato Sódico]. Achados positivos na endoscopia também foram geralmente comparáveis entre os grupos de tratamento [58 (82,9%) placebo e 57 (81,4%) Risedronato Sódico].

Houve maior número de relatos de duodenite leve [11 (15,7%)] no grupo tratado com Risedronato Sódico [7 (10%) placebo], no entanto, havia mais úlceras duodenais [33 (47,1%)] no grupo placebo [26 (37,1%) Risedronato Sódico]. O número de pacientes que tiveram resultados positivos e desistiram dos estudos foi semelhante entre os grupos de tratamento [26 (37,1%) placebo e 27 (38,6%) Risedronato Sódico] e não houve nenhuma evidência de úlceras ou erosões esofágicas, gástricas ou duodenais relacionadas ao tratamento.

Risedronato Sódico foi estudado num ensaio Fase III de osteoporose induzida por corticosteroides que envolveu mais de 500 pacientes. O perfil de eventos adversos nesta população foi semelhante ao observado em estudos de osteoporose pós-menopausa, exceto para eventos músculo-esqueléticos, que foram relatados por > 10% dos pacientes e ocorreu em maior frequência no grupo tratado com Risedronato Sódico 5 mg [75 (43,1%)] em comparação ao grupo placebo [57 (33,5%)]. As reações adversas relatadas [placebo 165 e 167 Risedronato Sódico] tem sido, geralmente, leve ou moderada e não requereram a descontinuação do tratamento. A ocorrência de eventos adversos não parece estar relacionada com a idade do paciente, sexo ou raça.

A segurança do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada para o tratamento da osteoporose pós menopausa foi avaliada num estudo duplocego, multicêntrico que comparou o Risedronato Sódico 5 mg de uso diário (N=307) e Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg uma vez por semana administrado pelo menos 30 minutos antes do café da manhã (N=308) ou imediatamente após (N=307) o café da manhã, em mulheres na pós-menopausa com 50 anos ou mais. A duração do estudo foi de 2 anos, com 307 pacientes usando Risedronato Sódico 5 mg e 615 pacientes usando Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg. Foram incluídos neste estudo clínico, pacientes com doença gastrintestinal preexistente (com exceção daqueles com resultado positivo para o teste de sangue oculto nas fezes ou história de doença inflamatória do intestino, má-absorção ou doença celíaca) e pacientes fazendo uso concomitante de antinflamatórios não esteroidais, inibidores da bomba de próton e antagonistas H2. Todas as mulheres receberam suplementação diária de 1000 mg de cálcio mais 800-1000 IU de vitamina D.

A segurança geral e os perfis de tolerabilidade foram semelhantes entre os grupos tratados com o comprimido de liberação imediata e o comprimido de liberação retardada. A incidência de todas as causas de mortalidade foi de 0,3% no grupo que tomou Risedronato Sódico 5 mg e de 0,2% no grupo que tomou o Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg. A incidência de eventos adversos sérios foi de 10,1% no grupo que tomou Risedronato Sódico 5 mg e de 10,4% no grupo que tomou Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg. A porcentagem de pacientes que desistiram do estudo devido aos eventos adversos foi de 9,1% no grupo que tomou o Risedronato Sódico 5 mg e 10,1% no grupo que tomou o Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg. A tabela 3 lista os eventos adversos reportados em ≥ 2% dos pacientes, combinando a dosagem do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg tomados antes e depois do café da manhã. Os eventos adversos são mostrados sem atribuição de causalidade.

Tabela 3. Eventos Adversos Mais Comuns (>=2% em qualquer grupo de tratamento) que surgem durante o Tratamento

–	5 mg IRBB	35 mg ECFB	35 mg ECBB
–	Diário	Semanal	Semanal
Sistemas Orgânicos	(N=307)	(N=307)	(N=308)
Termo preferencial	n (%) nAE	n (%) nAE	n (%) nAE
GLOBAL	243 (79,2%) 1025	250 (81,4%) 1138	264 (85,7%) 1219
Infecções e Infestações	119 (38,8%) 193	135 (44,0%) 247	133 (43,2%) 241
Nasofaringite	24 (7,8%) 29	32 (10,4%) 38	38 (12,3%) 48
Gripe	23 (7,5%) 28	27 (8,8%) 33	25 (8,1%) 29
Infecção do trato urinário	20 (6,5%) 21	21 (6,8%) 27	22 (7,1%) 29
Bronquite	20 (6,5%) 26	17 (5,5%) 25	21 (6,8%) 24
Infecção do trato respiratório superior	9 (2,9%) 9	13 (4,2%) 13	12 (3,9%) 17
Faringite	7 (2,3%) 7	11 (3,6%) 12	12 (3,9%) 16
Cistite	12 (3,9%) 13	9 (2,9%) 12	6 (1,9%) 6
Gastrenterite	7 (2,3%) 7	9 (2,9%) 9	10 (3,2%) 10
Herpes zoster	3 (1,0%) 3	8 (2,6%) 8	3 (1,0%) 3
Sinusite	8 (2,6%) 8	4 (1,3%) 6	3 (1,0%) 3
Distúrbios Gastrintestinais	107 (34,9%) 193	119 (38,8%) 235	125 (40,6%) 270
Diarreia	19 (6,2%) 25	30 (9,8%) 32	21 (6,8%) 24
Dor Abdominal	10 (3,3%) 11	19 (6,2%) 21	20 (6,5%) 23
Dispepsia	16 (5,2%) 19	18 (5,9%) 24	12 (3,9%) 15
Constipação	11 (3,6%) 13	17 (5,5%) 17	17 (5,5%) 17
Vômito	10 (3,3%) 10	15 (4,9%) 18	8 (2,6%) 12
Náusea	15 (4,9%) 17	12 (3,9%) 15	14 (4,5%) 16
Dor abdominal superior	8 (2,6%) 9	11 (3,6%) 15	26 (8,4%) 37
Hemorroida	4 (1,3%) 4	7 (2,3%) 7	4 (1,3%) 4
Doença de refluxo gastroesofágico	9 (2,9%) 9	3 (1,0%) 3	11 (3,6%) 12
Hérnia de hiato	4 (1,3%) 5	3 (1,0%) 3	10 (3,2%) 10
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo	95 (30,9%) 157	103 (33,6%) 179	114 (37,0%) 174
Artralgia	33 (10,7%) 38	29 (9,4%) 39	27 (8,8%) 33
Dor nas costas	27 (8,8%) 31	29 (9,4%) 36	29 (9,4%) 31
Dor nas extremidades	13 (4,2%) 14	17 (5,5%) 18	14 (4,5%) 16
Dor musculoesquelética	13 (4,2%) 13	13 (4,2%) 14	11 (3,6%) 12
Osteoartrite	10 (3,3%) 10	8 (2,6%) 8	5 (1,6%) 5
Tendinite	6 (2,0%) 6	8 (2,6%) 8	3 (1,0%) 6
Espasmos musculares	9 (2,9%) 9	5 (1,6%) 5	12 (3,9%) 16
Dor no pescoço	6 (2,0%) 6	5 (1,6%) 5	8 (2,6%) 8
Lesões, envenenamento e complicações processuais	50 (16,3%) 81	46 (15,0%) 68	46 (14,9%) 72
Desmaio	16 (5,2%) 18	18 (5,9%) 20	11 (3,6%) 11
Contusão	14 (4,6%) 15	11 (3,6%) 12	8 (2,6%) 12
Distúrbios do sistema nervoso	51 (16,6%) 76	42 (13,7%) 54	45 (14,6%) 49
Tontura	10 (3,3%) 10	10 (3,3%) 10	11 (3,6%) 12
Dor de cabeça	18 (5,9%) 18	9 (2,9%) 9	14 (4,5%) 14
Dor ciática	7 (2,3%) 7	5 (1,6%) 6	2 (0,6%) 2
Distúrbios vasculares	24 (7,8%) 30	32 (10,4%) 32	33 (10,7%) 39
Hipertensão	20 (6,5%) 23	20 (6,5%) 20	21 (6,8%) 22
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	19 (6,2%) 24	29 (9,4%) 36	33 (10,7%) 38
Dermatite alérgica	4 (1,3%) 4	5 (1,6%) 6	7 (2,3%) 7
Distúrbios gerais e condições no local de administração	27 (8,8%) 30	28 (9,1%) 41	41 (13,3%) 54
Fadiga	4 (1,3%) 4	7 (2,3%) 8	1 (0,3%) 1
Investigações	19 (6,2%) 28	26 (8,5%) 30	28 (9,1%) 33
Aumento do hormônio paratireoideano sanguíneo	3 (1,0%) 3	2 (0,7%) 3	7 (2,3%) 8
Distúrbios cardíacos	20 (6,5%) 23	24 (7,8%) 35	31 (10,1%) 43
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	26 (8,5%) 35	23 (7,5%) 31	24 (7,8%) 28
Tosse	10 (3,3%) 11	9 (2,9%) 9	6 (1,9%) 6
Distúrbios do metabolismo e nutricionais	17 (5,5%) 18	21 (6,8%) 34	21 (6,8%) 22
Hipercolesterolemia	6 (2,0%) 6	13 (4,2%) 13	9 (2,9%) 9
Distúrbios sanguineos e do sistema linfático	7 (2,3%) 7	15 (4,9%) 15	9 (2,9%) 9
Anemia	3 (1,0%) 3	8 (2,6%) 8	3 (1,0%) 3
Distúrbios psiquiátricos	12 (3,9%) 14	15 (4,9%) 16	20 (6,5%) 25
Depressão	5 (1,6%) 5	6 (2,0%) 6	7 (2,3%) 7
Distúrbios oculares	22 (7,2%) 27	14 (4,6%) 17	16 (5,2%) 20
Catarata	7 (2,3%) 7	4 (1,3%) 6	6 (1,9%) 7
Neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos (incluindo cistos e pólipos)	11 (3,6%) 11	13 (4,2%) 13	12 (3,9%) 13
Distúrbios renal e urinário	15 (4,9%) 17	13 (4,2%) 15	19 (6,2%) 25
Distúrbios do ouvido e labirinto	18 (5,9%) 21	11 (3,6%) 11	7 (2,3%) 8
Vertigem	7 (2,3%) 10	7 (2,3%) 7	3 (1,0%) 3
Distúrbios endócrinos	12 (3,9%) 14	7 (2,3%) 7	13 (4,2%) 16
Distúrbios do sistema reprodutivo e da amamentação	13 (4,2%) 14	6 (2,0%) 8	9 (2,9%) 13
Distúrbios hepatobiliares	4 (1,3%) 4	5 (1,6%) 10	11 (3,6%) 12
Distúrbios do sistema imune	6 (2,0%) 7	3 (1,0%) 3	10 (3,2%) 11

Tratamento: IRBB = 5 mg/dia de Risedronato Sódico de liberação imediata antes do café da manhã, ECFB = 35 mg/semana de Risedronato Sódico de liberação retardada após o café damanhã, ECBB = 35 mg/semana de Risedronato Sódico de liberação retardada antes do café da manhã.
N = número de pacientes dentro do tratamento especificado.
n(%) = número (percentual) de pacientes dentro da categoria e tratamento especificado.
nAE = número de eventos adversos dentro da categoria e tratamento especificado.

Reações de Fase Aguda

Sintomas compatíveis com a reação de fase aguda foram reportados com o uso de bisfosfonato. A incidência global dos sintomas compatíveis com a reação de fase aguda foi de 1,3% para o grupo que usou Risedronato Sódico 5 mg liberação imediata, e 1,8% para o grupo que uso o Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg liberação retardada. Estas taxas de incidência são baseadas no relato de uma ou mais reação de fase aguda pré-especificada como sintomas dentro de 3 dias da primeira dose e por uma duração de 7 dias ou menos. Febre ou gripe com início no mesmo período foram relatadas por 7,5% de pacientes que usaram Risedronato Sódico 5 mg liberação imediata e por 8,4% dos que usaram Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg liberação retardada.

Eventos Adversos Gastrintestinais

A incidência de eventos adversos gastrintestinais no grupo que usou Risedronato Sódico 5 mg comparado com o grupo que usou Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg foi: dispepsia (5,2% vs 4,9%), diarreia (6,2% vs 8,3%), constipação (3,6% vs 5,5%), dor abdominal (3,3% vs 6,3%), dor abdominal superior (2,6% vs 6,0%), doença do refluxo esofágico (2,9% vs 2,3%).

Eventos Adversos Musculoesqueléticos

A incidência de eventos adversos musculoesqueléticos no grupo que usou Risedronato Sódico 5 mg comparado com o grupo que usou Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg foi: artralgia (10,7% vs 9,1%), dor nas costas (8,8% vs 9,4%), dor musculoesquelética (4,2% vs 3,9%)

Descontinuação do tratamento

A incidência global de pacientes que descontinuaram o tratamento devido aos eventos adversos foi semelhante entre todos os grupos (9,1% vs 10,1% para o grupo que usou o medicamento de liberação imediata e o grupo que usou o medicamento de liberação retardada, respectivamente). A descontinuação do estudo no grupo que usou o Risedronato Sódico 5 mg em comparação com o grupo que usou o Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg incluiu: diarreia (0,7% vs 0,7%), dor abdominal (0,7% vs 1,3%), dor abdominal superior (0,0% vs 1,1%), dor abdominal inferior (1% vs 0,0%), doença de refluxo esofágico (0,7% vs 0,2%), mialgia (0,3% vs 0,3%), artralgia (0,0% vs 0,5%).

Achados em Testes Laboratoriais

Os valores médios para cálcio, fósforo e magnésio séricos estavam dentro dos valores normais em todos os pontos e foram semelhantes entre todos os grupos de tratamento. As mudanças médias da linha de base em cada ponto pós-base foram pequenas para cada parâmetro, sem nenhuma diferença clinicamente importante entre os grupos de tratamento.

Os valores médios para o iPTH 1-84 sérico estavam dentro da média normal em todos os pontos e era semelhante entre os grupos de tratamento. Mudanças médias na linha de base para cada ponto pós-base foram pequenas e mais proeminentes no dia 14.

Em todos os grupos de tratamento, pequenas diminuições na média do cálcio sérico e a esperada diminuição recíproca na iPTH 1-84 foram vistas no dia 14; estas mudanças foram, como seria esperado, no início da terapia antirreabsorção, e não foram sintomáticas ou clinicamente significativas. Na semana 104, o número de pacientes mudando de normal para alta iPTH 1-84 foi similar entre os 3 grupos.

O Risedronato Sódico foi avaliado em estudos clínicos fase III envolvendo mais de 15.000 pacientes. A maioria das reações adversas observadas nos estudos clínicos foi de gravidade leve a moderada e geralmente não requereram a interrupção do tratamento.

As experiências adversas relatadas em estudos clínicos fase III em mulheres com osteoporose no período pós-menopausa tratadas por até 36 meses com 5mg/dia de Risedronato Sódico (n=5020) ou placebo (n=5048) e consideradas possível ou provavelmente relacionadas ao Risedronato Sódico estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção (incidências versus placebo estão demonstradas em parênteses): muito comum (>1/10); comum (>1/100; <1/10); incomum (>1/1000; <1/100); raro (>1/10000; <1/1000); muito raro (<1/10000).

Distúrbios do sistema nervoso:

Comum: cefaleia (1.8% vs. 1.4%).

Distúrbios oculares:

Distúrbios gastrintestinais:

Comuns: constipação (5.0% vs. 4.8%), dispepsia (4.5% vs. 4.1%), náusea (4.3% vs. 4.0%), dor abdominal (3.5% vs. 3.3%), diarreia (3.0% vs. 2.7%).
Incomuns: gastrite (0.9% vs. 0.7%), esofagite (0.9% vs. 0.9%), disfagia (0.4% vs. 0.2%), duodenite (0.2% vs. 0.1%), úlcera esofágica (0.2% vs. 0.2%).
Raros: glossite (<0.1% vs. 0.1%), estenose esofágica (<0.1% vs. 0.0%).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos:

Comum: dor musculoesquelética (2.1% vs. 1.9%).

Investigações:

Raro: testes de função hepática anormais*.

* Não houve incidência relevante nos estudos fase III para osteoporose; frequência baseada em eventos adversos/ laboratoriais / reintrodução em estudos clínicos precoces.

Dados Pós-Comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o período de pós-comercialização (frequência desconhecida):

Distúrbios nos olhos: irite, uveíte.
Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos: osteonecrose de mandíbula
Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo: hipersensibilidade e reações de pele, incluindo angioedema, rash generalizado,urticária e reações cutâneas bulbosas, algumas severas incluindo casos isolados de síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e vasculite leucocitoclástica.
Perda de cabelo.
Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática.
Distúrbios hepatobiliares: distúrbios hepáticos graves. Na maioria dos casos relatados os pacientes também foram tratados com outros produtos conhecidos por causar distúrbios hepáticos.

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações foram relatadas:

Raros: fraturas subtrocantérica atípica e femorais diafisárias (reação adversa da classe do bisfosfonato).
Muito raros: osteonecrose do canal auditivo externo (reação adversa da classe do bisfosfonato)

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de

Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Comprimido Revestido

Distúrbios do sistema nervoso

Comum: cefaleia (1.8% vs. 1.4%).

Distúrbios oculares

Distúrbios gastrintestinais

Comuns: constipação (5.0% vs. 4.8%), dispepsia (4.5% vs. 4.1%), náusea (4.3% vs. 4.0%), dor abdominal (3.5% vs. 3.3%), diarreia (3.0% vs. 2.7%).
Incomuns: gastrite (0.9% vs. 0.7%), esofagite (0.9% vs. 0.9%), disfagia (0.4% vs. 0.2%), duodenite (0.2% vs. 0.1%), úlcera esofágica (0.2% vs. 0.2%).
Raros: glossite (<0.1% vs. 0.1%), estenose esofágica (<0.1% vs. 0.0%).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos

Comum: dor musculoesquelética (2.1% vs. 1.9%).

Investigações (hepatobiliares)

Raro: testes de função hepática anormais*.

* Não houve incidência relevante nos estudos fase III para osteoporose; frequência baseada em eventos adversos/ laboratoriais / reintrodução em estudos clínicos precoces.

A segurança geral e os perfis de tolerabilidade foram semelhantes em um estudo multicêntrico e duplo-cego com duração de 1 ano, comparando 5 mg de Risedronato Sódico administrado diariamente (n=480) e 35 mg de Risedronato Sódico administrado uma vez por semana (n=485), em mulheres no período pós-menopausa com osteoporose. As seguintes reações adversas adicionais relatadas pelos investigadores, consideradas possível ou provavelmente relacionadas ao fármaco, foram (incidência maior no grupo recebendo 35 mg de Risedronato Sódico do que no grupo recebendo 5 mg de Risedronato Sódico): distúrbio gastrintestinal e dor.

Em um estudo com duração de 2 anos em homens com osteoporose a segurança e a tolerabilidade gerais foram semelhantes entre os grupos de tratamento e placebo. As reações adversas foram consistentes àquelas observadas previamente em mulheres.

Relatos laboratoriais

Foram observados em alguns pacientes leves diminuições nos níveis de cálcio e fosfato séricos, os quais foram precoces, transitórias e assintomáticas.

As seguintes reações adversas adicionais foram muito raramente relatadas durante o uso pós-comercialização:

Distúrbios oculares:

Irite, uveíte

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos:

Osteonecrose de mandíbula

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo:

Hipersensibilidade e reações cutâneas, incluindo angioedema, rash generalizado, urticária e reações bolhosas de pele, algumas severas incluindo casos isolados de síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e vasculite leucocitoclástica.

Perda de cabelo.

Distúrbios do sistema imunológico:

Reação anafilática

Distúrbios hepatobiliares:

Distúrbios hepáticos graves. Na maioria dos casos relatados os pacientes também foram tratados com outros produtos conhecidos por causar distúrbios hepáticos.

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações foram relatadas:

Raros: fraturas subtrocantérica atípica e femorais diafisárias (reação adversa da classe do bisfosfonato).
Muito raros: osteonecrose do canal auditivo externo (reação adversa da classe do bisfosfonato)

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Risedronato Sódico com outros remédios?

Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Não foram realizados estudos formais de interação, no entanto não foram encontradas interações clinicamente relevantes com outros medicamentos durante os ensaios clínicos.

A ingestão concomitante de medicamentos contendo cátions polivalentes (ex. cálcio, magnésio, ferro e alumínio) irá interferir na absorção do Risedronato Sódico.

Risedronato Sódico não é metabolizado sistemicamente, não induz nem inibe as enzimas microssomais hepáticas metabolizadoras (citocromo P450) e tem baixa ligação proteica.

Os resultados de estudos in-vitro indicam que o agente quelante (EDTA) no revestimento do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada não resulta em mudanças na absorção de medicações concomitantes, incluindo aquelas com baixo índice terapêutico ou antivirais.

Um estudo cruzado, dose única, fase I, em 101 mulheres na pós-menopausa avaliou a biodisponibilidade relativa do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada ingerido antes do café da manhã e seguido de suplemento com 600 mg de cálcio/400 IU de vitamina D, comparado somente com o Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada ingerido antes do café da manhã. A adição de suplemento de cálcio/vitamina D após a refeição resultou numa redução aproximada de 38% na quantidade de Risedronato Sódico absorvido.

Apesar de não ter sido estudado, se considerado apropriado, o uso concomitante de Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada com terapia de reposição hormonal pode ser considerado.

Um estudo cruzado, dose única, fase I, em 87 mulheres na pós-menopausa avaliou a absorção do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada seguindo 5 dias de terapia com esomeprazol 40 mg comparado com somente o uso de Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada. Durante o uso concomitante com esomeprazol, a biodisponibilidade do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada é reduzida de 32% a 48% dependendo do tempo de administração do esomeprazol (antes do jantar ou antes do café da manhã, respectivamente).

Num estudo fase III avaliando o Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada, a eficácia medida pela mudança porcentual média em BMD da linha base não foi diminuída em pacientes que reportaram uso concomitante de bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de próton (PPIs).

Comprimido Revestido

Interações medicamento-medicamento

Os pacientes em estudos clínicos foram expostos a uma ampla variedade de medicações utilizadas concomitantemente (incluindo AINES, bloqueadores H2, inibidores da bomba de prótons, antiácidos, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores, tiazidas, glicocorticoides, anticoagulantes, anticonvulsivantes, glicosídeos cardíacos) sem evidência de interações clinicamente relevantes.

Se considerado apropriado, o Risedronato Sódico administrado pode ser utilizado concomitantemente com terapia de reposição hormonal.

Não foram realizados estudos formais de interação, no entanto não foram encontradas interações clinicamente relevantes com outros medicamentos durante os ensaios clínicos.

A ingestão concomitante de medicamentos contendo cátions polivalentes (ex. cálcio, magnésio, ferro e alumínio) irá interferir na absorção do Risedronato Sódico. Esses medicamentos devem ser ingeridos em horários diferentes, assim como os alimentos.

Risedronato Sódico não é metabolizado sistemicamente, não induz as enzimas do citocromo P450 e apresenta baixa ligação proteica.

O uso concomitante com antiácidos pode reduzir a absorção do Risedronato Sódico. Portanto, esses medicamentos devem ser administrados em diferentes períodos.

Quais cuidados devo ter ao usar o Risedronato Sódico?

Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio e ferro podem interferir com a absorção do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada, de modo que não devem ser ingeridos juntos. Assim, para obter o máximo de benefício do medicamento, ele deve ser utilizado de acordo com as instruções de dosagem (ver “Como usar o Risedronato Sódico?”, principalmente nos pacientes com história de distúrbios esofágicos).

Hipocalcemia deve ser corrigida antes de começar o tratamento com Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada. Disfunção do metabolismo ósseo e mineral, como por exemplo, deficiência de vitamina D e anormalidades da paratireoide, deve ser efetivamente tratada antes de iniciar o tratamento com o medicamento. Os pacientes devem receber suplemento de cálcio e vitamina D se a ingestão através da dieta não for adequada.

Assim como outros bisfosfonatos, o Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada pode causar irritação na mucosa do trato gastrintestinal superior. Como este medicamento foi associado com esofagite, gastrite, ulcerações esofágicas e ulcerações gastroduodenais. O médico deve ficar atento se o paciente apresentar quaisquer sinais ou sintomas de umapossível reação esofágica, especialmente naqueles com histórico de doenças no trato gastrintestinal superior ou que estejam usando medicamentos contendo ácido acetilsalicílico ou outros antinflamatórios não esteroidais (AINES). Assim, recomenda-se as seguintes precauções:

Em pacientes que apresentam antecedentes de alteração esofágica que retardam o trânsito ou o esvaziamento esofágico (ex. estenose ou acalasia).
Pacientes que são incapazes de permanecerem em posição ereta por pelo menos 30 minutos após a ingestão do comprimido.
Se o Risedronato Sódico é dado a pacientes com problemas gastrointestinais superiores ou esofágicos ativos ou recentes (incluindo conhecido esôfago de Barrett).

Os médicos devem ser, particularmente, cautelosos para enfatizar a importância de tomar Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada conforme as instruções e posologia recomendadas aos pacientes que têm história de distúrbios esofágicos. Os pacientes devem ser orientados a procurar atendimento médico caso venham a apresentar sintomatologia de irritação esofágica como disfagia, dor ao engolir, dor retroesternal ou aparecimento/piora da azia.

Há muito pouca experiência com Risedronato Sódico em pacientes com doença inflamatória intestinal.

Osteonecrose da mandíbula, geralmente associada à extração dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) foi relatada em pacientes com câncer recebendo tratamento que incluíam a administração intravenosa de bisfosfonatos. Muitos destes pacientes também estavam em tratamento com quimioterapia e corticosteroides. Osteonecrose de mandíbula também foi reportada em pacientes com osteoporose e em tratamento com bisfosfonatos por via oral.

Um exame dentário preventivo apropriado deve ser considerado antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de risco concomitantes, por exemplo, câncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene bucal inadequada.

Durante o tratamento os pacientes devem evitar, se possível, os procedimentos dentais invasivos. Para os pacientes que desenvolvem osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bisfosfonatos, a cirurgia dentária pode exacerbar a condição. Para pacientes que necessitem de procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que sugiram que a descontinuação do tratamento com bisfosfonatos reduzam o risco de osteonecrose da mandíbula. Um julgamento clínico baseado na análise do risco/benefício de cada paciente deverá ser feito.

A osteonecrose do canal auditivo externo foi relatada com bisfosfonatos, principalmente em associação com a terapia de longo prazo. Possíveis fatores de risco para osteonecrose do canal auditivo externo incluem o uso de esteroides e quimioterapia e / ou fatores de risco locais, tais como infecção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em pacientes recebendo bisfosfonatos que se apresentam com sintomas de ouvido, incluindo infecções de ouvido crônicas.

Fraturas atípicas do fêmur

Foram relatadas fraturas raras e atípicas do osso da coxa (Fêmur) com o uso de bisfosfonatos, principalmente em pacientes que receberam tratamento em longo prazo (mais que 5 anos) para a osteoporose. Essas fraturas oblíquas transversais ou curtas podem ocorrer em qualquer lugar ao longo do fêmur, mas em geral são mais comuns no meio do fêmur ou abaixo.

Estas fraturas ocorrem após o mínimo ou nenhum trauma e alguns pacientes experimentam dor na coxa ou na virilha, muitas vezes associadas às características de imagem de fraturas por estresse, semanas ou meses antes de apresentar com uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes bilaterais; portanto, o fêmur do outro lado também deve ser examinado em pacientes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura atípica do fêmur. Cicatrização deficiente destas fraturas também foi relatada. Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com bifosfonatos em pacientes com suspeita de uma fratura atípica do fêmur, com base em uma avaliação benefício-risco individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos, os pacientes devem ser orientados a relatar qualquer dor na coxa, quadril ou na virilha e qualquer paciente que apresente tais sintomas deve ser avaliado para uma fratura de fêmur incompleta.

Não se sabe a que ponto outros agentes da classe de aminobisfosfonatos, incluindo Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada, pode ser associado a este evento adverso. Tratamento prévio com alendronato deverá ser motivo de vigilância adicional.

Pacientes com suspeita de fraturas por estresse devem ser avaliados, incluindo a avaliação de causas conhecidas e fatores de risco (como por exemplo, deficiência de vitamina D, má-absorção, uso de glicocorticoide, fratura por estresse prévia, artrite ou fratura dos membros inferiores, exercício físico intenso ou aumento da atividade física, diabetes mellitus, abuso crônico de álcool), e devem receber cuidado ortopédico apropriado.

A descontinuação da terapia com bisfosfonato em pacientes com fraturas por estresse depende da avaliação do paciente, baseado no risco/benefício individual. Causalidade não deverá ser excluída quando considerar o uso de bisfosfonatos e fraturas por estresse.

Efeito em Testes Laboratoriais

Bisfosfonatos são conhecidos por interferir com o uso de agentes imagiológicos do osso. Contudo, estudos específicos com Risedronato Sódico não foram conduzidos.

Pequena diminuição assintomática nos níveis séricos de cálcio e fósforo foi observada em alguns pacientes.

Gravidez e amamentação

Não existem dados suficientes sobre o uso de Risedronato Sódico em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O potencial risco para o ser humano é desconhecido. Estudos em animais indicam que uma pequena quantidade de Risedronato Sódico passa para o leite materno.

Risedronato Sódico não deve ser usado durante a gravidez ou por mulheres que estão amamentando.

O Risedronato Sódico não foi estudado em mulheres grávidas, por isso, deve ser usado durante a gravidez somente se o potencial benefício justificar o potencial risco tanto para a mãe quanto para o feto. Se a administração de Risedronato Sódico for feita durante a gravidez, os níveis séricos de cálcio devem ser monitorados e uma suplementação de cálcio fornecida no final da gestação. Estudos em animais sugerem que a hipocalcemia materna peri-parto e efeitos na ossificação fetal podem ocorrer.

Estudos em animais têm mostrado que o Risedronato Sódico atravessa a placenta de ratas num grau mínimo. A droga não tem atividade teratogênica em ratos ou coelhos em doses orais superiores a 80 e 10 mg/kg/dia, respectivamente. Contudo, a supressão do crescimento fetal e o retardo da ossificação foram observados nas doses mais altas em ratos. Quando administrados em ratos durante o final da gestação, morte materna e insuficiência no parto foram observadas com doses orais maiores que 2 mg/kg/dia. Estes efeitos, provavelmente, são secundários à hipocalcemia materna. Exposição sistêmica (AUC 0-24 h) sem nível de efeito em ratos foi similar àquela em pacientes com doença de Paget, e aproximadamente 6 vezes maior que a apresentada em pacientes com osteoporose induzida por corticosteroide. Exposição sistêmica em coelhos não foi medida.

O Risedronato Sódico foi detectado em filhotes expostos a ratas lactantes por um período de 24 horas após a administração, indicando um pequeno grau de transferência láctea. Não é conhecido se o Risedronato Sódico é excretado no leite humano. Devido ao potencial de reações adversas sérias causadas por bisfosfonatos em lactentes, a decisão de parar com a amamentação ou descontinuar o uso do medicamento deverá ser tomada levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Como com outros bisfosfonatos em modelos pré-clínicos, fetos de mães tratadas com Risedronato Sódico mostraram mudanças na ossificação do esterno e/ou crânio em doses tão baixas quanto 3,2 mg/kg/dia. Isto é equivalente à dosagem humana de 30 mg e 6 vezes a dosagem humana de 5 mg baseada na área de superfície, mg/m². O tratamento com Risedronato Sódico durante a concepção e gestação em doses de 3,2 mg/kg/dia resultou em hipocalcemia peri-parto e mortalidade de ratos recémnascidos.

Populações especiais

Pacientes pediátricos:

A eficácia e segurança em pacientes menores de 18 anos de idade não foi estabelecida.

Pacientes idosos e com redução da função renal:

Vide “Como usar o Risedronato Sódico?”.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não existem estudos que demonstram que o Risedronato Sódico interfere na capacidade de dirigir e/ou operar máquinas.

Comprimido Revestido

Alimentos, bebidas (exceto água) e medicamentos contendo cátions polivalentes (tais como: cálcio, magnésio, ferro e alumínio) podem interferir na absorção dos bisfosfonatos e não devem ser administrados concomitantemente ao Risedronato Sódico. Para alcançar a eficácia planejada, é necessária uma rigorosa adesão às recomendações de uso.

A eficácia dos bisfosfonatos no tratamento da osteoporose está relacionada com a presença da baixa densidade mineral óssea e/ou fratura predominante.

Fatores de risco clínico para fratura ou idade avançada isoladamente não são motivos para se iniciar o tratamento da osteoporose com um bisfosfonato.

Em mulheres muito idosas (> 80 anos), a evidência de manutenção da eficácia de bisfosfonatos é limitada.

Alguns bisfosfonatos estão relacionados com esofagites, gastrites, ulcerações esofágicas e ulcerações gastroduodenais. Assim, recomenda-se as seguintes precauções:

Em pacientes que apresentam antecedentes de alteração esofágica que retardam o trânsito ou o esvaziamento esofágico (ex. estenose ou acalasia).
Pacientes que são incapazes de permanecerem em posição ereta por pelo menos 30 minutos após a ingestão do comprimido, o Risedronato Sódico deve ser utilizado com especial cautela devido à experiência clínica limitada.
Se o Risedronato Sódico é dado a pacientes com problemas gastrointestinais superiores ou esofágicos ativos ou recentes (incluindo conhecido esôfago de Barrett).

Os prescritores e dispensadores de Risedronato Sódico devem enfatizar aos pacientes a importância da atenção às instruções para administração e alertar para qualquer sinal ou sintoma de possível reação no esôfago. Os pacientes devem ser orientados a procurar atendimento médico caso venham a apresentar sintomatologia de irritação esofágica como disfagia, dor ao engolir, dor retroesternal ou aparecimento/piora da azia.

Há muito pouca experiência com Risedronato Sódico em pacientes com doença inflamatória intestinal.

Na experiência pós comercialização, existem relatos de dor musculoesquelética severa em pacientes que utilizam medicamentos bisfosfonados. O tempo para o aparecimento desses sintomas variou de um dia a vários meses após o início do tratamento. Os pacientes devem ser orientados a procurar atendimento médico caso observem o aparecimento destes sintomas graves.

O consumo de álcool e cigarro pode piorar o problema ósseo, portanto deve ser indicado que o paciente evite seu consumo excessivo.

A hipocalcemia deve ser tratada antes do início do tratamento com Risedronato Sódico. Outros distúrbios ósseos e no metabolismo mineral (por exemplo, disfunção da paratireoide, hipovitaminose D) devem ser tratadas quando iniciada a terapia com Risedronato Sódico. A adequada quantidade de cálcio e vitamina D no organismo é importante para todos pacientes, especialmente para os que possuem a Doença de Paget (distúrbio ósseo), nos quais o turnover ósseo é significativamente elevado.

Os pacientes devem receber suplemento de cálcio e vitamina D caso a ingestão na dieta seja inadequada.

A osteonecrose de mandíbula, geralmente associada com extração dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) foi relatada em pacientes com câncer em regimes de tratamento incluindo, principalmente, administração intravenosa de bisfosfonatos. Muitos destes pacientes também estavam recebendo quimioterapia e corticosteroides. Osteonecrose de mandíbula também foi relatada em pacientes com osteoporose recebendo bisfosfonatos orais.

Um exame dentário, com foco preventivo apropriado, deve ser considerado antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de risco concomitantes (por exemplo, câncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene oral inadequada).

Durante o tratamento, estes pacientes devem, se possível, evitar procedimentos dentários invasivos. Para pacientes que desenvolvam osteonecrose de mandíbula durante a terapia com bisfosfonatos, uma cirurgia dentária pode exacerbar a condição. Para pacientes que requeiram procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que sugiram se a descontinuação do tratamento com bisfosfonatos reduz o risco de osteonecrose de mandíbula.

O julgamento clínico do médico deve guiar o plano de administração de cada paciente baseado na avaliação de risco/benefício individual.

Fraturas atípicas do fêmur

Não se sabe a que ponto outros agentes da classe de aminobisfosfonatos, incluindo Risedronato Sódico pode ser associado a este evento adverso. Tratamento prévio com alendronato deverá ser motivo de vigilância adicional.

Gravidez e lactação

Estudos em animais sugerem a ocorrência de hipocalcemia durante gestação e efeitos sobre a ossificação fetal. O risco potencial para humanos é desconhecido. Risedronato Sódico só deve ser utilizado durante a gravidez, se o risco benefício justificar o potencial risco para a mãe e o feto. A decisão de descontinuar a amamentação ou o produto deve considerar a importância do medicamento para mãe.

Risedronato Sódico não deve ser usado durante a gravidez ou por mulheres que estão amamentando.

Populações especiais

Crianças e Adolescentes:

A segurança e a eficácia de Risedronato Sódico em pacientes pediátricos e adolescentes não foram estabelecidas. Portanto, o Risedronato Sódico não é recomendado para uso em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Restrições a grupos de risco

Insuficiência renal:

Existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min); não pode ser realizada nenhuma recomendação posológica para esta população de pacientes. Portanto, o uso de Risedronato Sódico é contraindicado em pacientes com insuficiência renal severa.

Insuficiência hepática:

Não foram realizados estudos para avaliar a segurança ou a eficácia do Risedronato Sódico nessa população. O Risedronato Sódico não é metabolizado através do fígado, portanto, não há ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Este medicamento contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência da Lapp lactase ou má absorção da glucose galactose, não devem tomar este medicamento.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Nenhum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi observado.

Qual a ação da substância Risedronato Sódico?

Resultados de Eficácia

Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Estudo comparativo entre a apresentação de 5mg de Risedronato Sódico de liberação imediata (tomada diária, em jejum) e de 35mg de Risedronato Sódico de liberação retardada (tomada semanal com ou sem café da manhã) foi realizada de forma aleatória e duplamente cegada. O objetivo primário foi o teste de não inferioridade baseado na mudança percentual da DMO lombar, comparando a linha basal e ao final da 52^asemana. Ao final de 1 ano o Risedronato Sódico de 35mg de liberação retardada tomado antes ou após o café da manhã mostrou-se não inferior ao Risedronato Sódico de 5mg de liberação imediata de tomada diária em jejum. As análises de DMO de quadril também mostraram-se similar entre os grupos. Ambas as apresentações foram bem toleradas e a frequência de eventos adversos foi similar.⁽¹⁾

Tratamento e Prevenção da Osteoporose na Pós-Menopausa

Estudos randomizados, placebo controlados com Risedronato Sódico administrado uma vez ao dia na dose de 5mg em mulheres pós-menopausa, comparado ao placebo, demonstraram que o Risedronato Sódico reduziu o risco de novas fraturas vertebrais e fraturas não vertebrais.⁽²⁾

No estudo VERT NA foram randomizadas 2458 mulheres entre grupo placebo e grupo Risedronato Sódico. A redução do risco relativo de fratura vertebral após 3 anos foi de 41% e de fraturas não vertebrais foi de 39 %. Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o Risedronato Sódico conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 65%. A densidade mineral aumentou significativamente quando comparado ao placebo e o osso formado foi histologicamente normal.⁽²⁾

No estudo VERT MN foram randomizadas 1226 mulheres entre grupo placebo e grupo Risedronato Sódico. A redução do risco relativo de fratura vertebral após 3 anos foi de 49% e de fraturas não vertebrais foi de 33 %. Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o Risedronato Sódico conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 61%. A densidade mineral também aumentou significativamente quando comparado ao placebo.⁽³⁾

Uma análise combinada dos estudos VERT NA e VERT MN demonstrou uma redução significativa do risco de fraturas vertebrais já aos 6 meses de tratamento nos pacientes que receberam Risedronato Sódico 5mg diário em comparação ao placebo e atingindo 69% de redução do risco de fratura com 1 ano após iniciada a terapia com Risedronato Sódico.⁽⁴⁾

Análise combinada de quatro grandes estudos com Risedronato Sódico na dose de 5mg diário analisou o risco de fraturas não vertebrais. Pode-se observar que a redução significativa das fraturas não vertebrais com o uso do Risedronato Sódico foi observada já com 6 meses de tratamento e que com 1 ano de tratamento atingiu-se o índice de redução de risco das fraturas não vertebrais de 74%.⁽⁵⁾

Estudo randomizado, placebo controlado avaliou o risco de fratura de quadril em mulheres pós- menopausa. Um grupo de 5445 mulheres entre 70 e 79 anos com osteoporose e 3886 mulheres ≥ 80 anos com um risco não esquelético para fratura de quadril e baixa densidade mineral no colo de fêmur, foram avaliadas. No grupo de mulheres entre 70 e 79 anos houve uma redução do risco relativo para fratura de quadril de 40 %. Dentro desse grupo, o subgrupo considerado de alto risco, que apresentava pelo menos uma fratura vertebral, a redução do risco relativo foi de 60.⁽⁶⁾

Pode-se observar nas mais idosas (> 80 anos) uma proteção mais limitada do que esta descrita acima, devido a elevada importância dos fatores não esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento da idade.⁽⁶⁾

Tratamento da osteoporose em homens

O uso de Risedronato Sódico demonstrou eficácia em homens com osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplocego, placebo-controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos (Risedronato Sódico 35 mg/semana com n=191). Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio e vitamina D.⁽⁷⁾

Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já nos 6 meses seguintes ao início do tratamento com Risedronato Sódico. Risedronato Sódico 35 mg uma vez por semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril comparado ao placebo após 2 anos de tratamento.⁽⁷⁾

Metanálise avaliando estudos clínicos com o uso de Risedronato Sódico em homens demonstrou que esta terapêutica proporcionou a redução do risco de fraturas vertebrais e não vertebrais em homens com osteoporose.⁽⁸⁾

Tratamento da osteoporose induzida por corticoides

Estudo clínico randomizado, duplo cego, placebo controlado, avaliou por 6 meses o uso de Risedronato Sódico (5mg/dia) em adultos que faziam uso de altas doses de prednisolona (>0,5mg/kg/dia). Foram incluídos 120 pacientes (60 no grupo placebo e 60 no grupo Risedronato Sódico). Após 6 meses de tratamento observou-se um ganho de DMO no grupo Risedronato Sódico (+0.7±0.3%; p=0.03) e uma perda no grupo placebo (-0.7±0.4%; p=0.12). Após ajuste de DMO basal, idade, sexo, índice de massa óssea e dosagem cumulativa de prednisolona, a diferença intergrupos na DMO vertebral demonstrou uma diferença significativa, com maior DMO no grupo Risedronato Sódico (1.4%; p=0.006).⁽⁹⁾

Referências Bibliográficas

1- McClung MR, et al. Efficacy and safety of a novel delayed-release risedronato 35 mg once-a-week tablet. Osteoporos Int. 2012 Jan; 23(1):267-76.doi: 10.1007/s00198-011-1971-y.
2- Harris ST, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999 Oct;282(14):1344-52.
3- Reginster JY, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.
4- Roux C, Seeman E, Eastell R, Adachi J, Jackson RD, Felsenberg D, Songcharoen S, Rizzoli R, Di Munno O, Horlait S, Valent D, Watts NB. Efficacy of risedronate on clinical vertebral fractures within six months. Curr Med Res Opin. 2004 Apr;20(4):433-9.
5- Harrington JT, et al. Risedronate rapidly reduces the risk for nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2004 Feb;74(2):129-35.
6- McClung MR, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001 Feb;344(5):333-40.
7- Boonen S, et al. Once-weekly risedronate in men with osteoporosis: results of a 2 year, placebo-controlled, double-blind, multicenter study. J Bone Miner Res. 2009 Apr;24(4):719-25.
8- Zhong ZM, et al. Anti-fracture efficacy of risedronic acid in men: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Drug Investig. 2009;29(5):349-57.
9- Mok CC, et al. Risedronate for prevention of bone mineral density loss in patients receiving high-dose glucocorticoids: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Osteoporos Int. 2008 Mar;19(3):357-64.

Comprimido Revestido

Com base nos efeitos de alteração média da Densidade Mineral Óssea da espinha lombar, Risedronato Sódico 35 mg (n=485) demonstrou ser equivalente à Risedronato Sódico 5 mg administrado diariamente (n=480) em um estudo de um ano, duplo-cego multicêntrico em mulheres com osteoporose no período pós menopausa (White NJ, Perry CM. 2003).

O programa de estudos clínicos do Risedronato Sódico administrado uma vez ao dia avaliou o efeito deste fármaco no risco de fraturas vertebrais e de quadril compreendendo mulheres no período precoce e tardio da pós-menoupausa, com ou sem fratura prévia. Doses diárias de 2,5 mg e 5 mg foram avaliadas e todos os grupos, incluindo os grupos controle, receberam cálcio e vitamina D (se os níveis iniciais fossem baixos). Os riscos absoluto e relativo de novas fraturas vertebrais e de quadril foram estimados através do uso da análise do tempo para o primeiro evento.

Dois estudos placebo-controlados (n=3.661) incluíram mulheres no período pós menopausa com idade inferior a 85 anos com fraturas vertebrais no momento inicial. Doses diárias de 5 mg de Risedronato Sódico administradas durante 3 anos reduziram o risco de novas fraturas vertebrais quando comparado ao grupo controle. A redução do risco relativo foi de 49% e 41% em mulheres com pelo menos 2 ou 1 fraturas vertebrais, respectivamente (incidência de novas fraturas vertebrais de 18,1% e 11,3% com Risedronato Sódico e de 29,0% e 16,3% com placebo, respectivamente). O efeito do tratamento foi observado antes do final do primeiro ano de tratamento. Os benefícios também foram demonstrados em mulheres com fraturas múltiplas no momento inicial. A administração diária de 5 mg de Risedronato Sódico também reduziu a taxa anual da perda da altura, quando comparada ao grupo controle.
Dois estudos placebo-controlados adicionais incluíram mulheres no período pós menopausa com idade superior a 70 anos com ou sem fraturas vertebrais no momento inicial. Foram selecionadas mulheres entre 70-79 anos de idade apresentando densidade mineral óssea do colo do fêmur com escore T < – 3 DP (variação do fabricante, isto é, -2,5 DP utilizando NHAMES III) e pelo menos um fator de risco adicional. Mulheres com idade igual ou superior a 80 anos poderiam ser incluídas se apresentassem pelo menos um fator de risco não-esquelético para fratura de quadril ou baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur. A significância estatística da eficácia do Risedronato Sódico versus placebo só é alcançada quando os dois grupos de tratamento com 2,5 mg e 5 mg são agrupados.
Os resultados a seguir são baseados na análise posterior dos sub-grupos, definida pela prática clínica e definições atuais da osteoporose:
- No sub-grupo de pacientes com densidade mineral óssea com escore T ≤ -2,5 DP e pelo menos uma fratura vertebral no momento inicial, o Risedronato Sódico administrado durante 3 anos reduziu o risco de fraturas de quadril em 46% quando comparado ao grupo controle (incidência de fraturas de quadril de 3,8% nos grupos recebendo Risedronato Sódico 2,5 mg/ 5mg combinados e de 7,4% no grupo tratado com placebo);
- Os dados sugerem que uma proteção mais limitada que esta descrita acima pode ser observada nas mais idosas (> 80 anos) devido a elevada importância dos fatores não-esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento da idade. Nestes estudos, os dados analisados como objetivo final secundário indicaram uma diminuição no risco das novas fraturas vertebrais em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur com fratura vertebral e em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur com ou sem fratura vertebral (McClung MR, et al.2001).
5 mg de Risedronato Sódico administrado diariamente durante 3 anos aumentou a densidade mineral óssea nas vértebras lombares, colo do fêmur, trocânter femural e punho, e manteve a densidade óssea na diáfise do rádio.
Durante o período de acompanhamento de 1 ano após o término de 3 anos de tratamento com 5 mg de Risedronato Sódico diariamente, observou-se uma rápida reversibilidade da supressão do efeito do Risedronato Sódico na taxa de renovação óssea.
Amostras de biópsia óssea de mulheres no período pós-menopausa tratadas com 5 mg de Risedronato Sódico diariamente durante 2 a 3 anos, mostraram uma diminuição esperada na renovação óssea. O osso formado durante o tratamento com Risedronato Sódico foi de estrutura lamelar e de mineralização óssea normais. Estes dados, juntamente com a diminuição da incidência da osteoporose relacionada à fraturas vertebrais em mulheres com osteoporose não demonstraram qualquer efeito prejudicial à qualidade óssea (Crandall C. 2001).
Achados endoscópicos em pacientes com queixas gastrintestinais de intensidade moderada a severa, tanto em pacientes recebendo tratamento com Risedronato Sódico quanto em pacientes controle, não demonstraram qualquer evidência de úlceras gástricas, duodenais ou esofágicas relacionadas ao tratamento em cada grupo, embora duodenite tenha sido incomumente observada no grupo tratado com Risedronato Sódico (Taggart H et al. 2002).

Tratamento da osteoporose em homens

Risedronato Sódico 35 mg administrado uma vez por semana demonstrou eficácia em homens com osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplo-cego, placebo controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos (Risedronato Sódico 35 mg n=191). Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio e vitamina D.

Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já nos 6 meses após o início do tratamento com Risedronato Sódico. Risedronato Sódico 35 mg uma vez por semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril comparado ao placebo, após 2 anos de tratamento. Não foi demonstrada eficácia anti-fratura neste estudo.

O efeito do Risedronato Sódico no osso (aumento da densidade mineral óssea (DMO) e queda de marcadores da remodelação óssea) é semelhante em homens e mulheres (Boonen Set al. 2009).

Efeitos da osteoporose relacionada a fraturas não-vertebrais

Nos estudos VERT MN e VERT NA, o endpoint de eficácia planejado prospectivamente foi definido baseando-se em todas as fraturas localizadas no esqueleto radiograficamente confirmadas como associadas à osteoporose. As fraturas nestes locais foram coletivamente reportadas como fraturas não-vertebrais relacionadas à osteoporose.

O Risedronato Sódico 5 mg diariamente reduziu significativamente a incidência de fraturas não vertebrais relacionadas à osteoporose durante 3 anos no estudo VERT NA (8% versus 5%; redução do risco relativo 39%) e reduziu a incidência de fraturas no estudo VERT MN de 16% para 11%. Houve uma redução significativa de 11% para 7% quando os estudos foram combinados, com uma redução correspondente a 36% no risco relativo (Reginster J et al. 2000) (Harris ST, et al.1999).

Referências Bibliográficas

1- White NJ, Perry CM. Risedronate once a week. Treat Endocrinol. 2003;2(6):415-20
2- McClung MR, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001 Feb;344(5):333-40
3- Crandall C. The role of serial bone mineral density testing for osteoporosis. J Womens Health Gend Based Med. 2001 Nov;10(9):887-95.
4 -Taggart H et al. Upper gastrointestinal tract safety of risedronate: a pooled analysis of 9 clinical trials. Mayo Clin Proc. 2002 mar;77(3):262-70.
5 -Boonen Set al. Once-weekly risedronate in men with osteoporosis: results of a 2-year, placebo-controlled, double-blind, multicenter study. J Bone Miner Res. 2009 Apr;24(4):719-25.
6- Reginster J et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.
7 – Harris ST, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999 Oct;282(14):1344-52.

Características Farmacológicas

Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:

O Risedronato Sódico é um potente bisfosfonato piridinil que se liga à hidroxiapatita óssea e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos.

O Risedronato Sódico é a terceira geração dos bisfosfonatos. Em estudos pré-clínicos, o Risedronato Sódico demonstrou potente atividade anti-osteoclástica e antirreabsorção aumentando a massa óssea e a força biomecânica dose-dependente. A atividade do Risedronato Sódico foi confirmada por marcadores ósseos medidos durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos.

Com o Risedronato Sódico 5 mg diariamente, diminuição nos marcadores bioquímicos de remodelação óssea foi observada dentro de 1 mês de tratamento e alcançou o máximo de redução em 3-6 meses, permanecendo estável durante o curso da terapia.

Estes dados demonstram que o Risedronato Sódico causa uma redução moderada na reabsorção e remodelação óssea. O novo estado estacionário de equilíbrio se aproxima da taxa de remodelação óssea vista em mulheres na pré-menopausa. Num estudo de 2 anos comparando o Risedronato Sódico 5 mg de liberação imediata usado diariamente (Grupo 1) com o Risedronato Sódico 35 mg de liberação retardada usado uma vez por semana em regime de doses orais [por ex: ingerido tanto antes (Grupo 2) quanto depois do café-da-manhã (Grupo 3)] em mulheres na pós-menopausa, não houve diferença significante na alteração porcentual média a partir da linha base no colágeno urinário ligado ao N telopeptideo (NTX/Cr) entre os grupos de liberação imediata e de liberação retardada. Aos 2 anos, a redução média da linha base na urina NTX/Cr foi de 46% para o grupo 1, 51% para o grupo 2 e 49% para o grupo 3. Adicionalmente, a fosfatase alcalina ósseo específica sérica aos 2 anos reduziu em 33% para o grupo 1, 35% para o grupo 2 e 35% para o grupo 3.

Num estudo de Risedronato Sódico 35 mg de liberação imediata utilizado uma vez por semana em homens com osteoporose, a diminuição nos marcadores bioquímicos da remodelação óssea foi observada precocemente aos 3 meses e continuou a ser observada aos 24 meses.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção:

A biodisponibilidade oral absoluta média de 30 mg de Risedronato Sódico em comprimidos de liberação imediata é 0,63% (90% de intervalo de confiança [CI]: 0,54% a 0,75%) e é semelhante à solução oral. O pico de concentração (T_max) para o comprimido de liberação imediata é alcançado em aproximadamente 1 hora. Os comprimidos de liberação retardada (Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada 35 mg) alcançam T_max em aproximadamente 3 horas quando administrados 4 horas antes da refeição.

Usando dados de excreção urinária, a fração da dose absorvida do comprimido com revestimento entérico é independente da dose de Risedronato Sódico sobre a faixa estudada (dose única, de 20 mg a 100 mg).

Efeito da alimentação:

Foi realizado um estudo farmacocinético cruzado que avaliou o efeito da alimentação em relação à biodisponibilidade do Risedronato Sódico 35 mg com revestimento entérico (EC) e o Risedronato Sódico 35 mg de liberação imediata (IR). Uma avaliação da excreção urinária média de Risedronato Sódico é resumida por regime de tratamento na Tabela 1.

Tabela 1. Média de Excreção Urinária de Risedronato Sódico durante 72 Horas de Tratamento

Parâmetro	35mg IR 30-min antes da alimentação	35mg IR em jejum (4 horas antes da	35mg EC com alimentação (5 minutos antes da alimentação	35mg EC em jejum (4 horas antes da alimentação)
A_e (µg )	57,7366	124,6796	126,3972	179,9608
A’_e (%)	0,1649	0,3562	0,3611	0,5142

A_e: Quantidade cumulativa de droga excretada na urina.
A’_e: Quantidade cumulativa de droga excretada na urina no intervalo de tempo indicado, normalizado para a dose e expresso em porcentagem.

A biodisponibilidade do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada diminuiu em aproximadamente 30% quando administrado imediatamente após um café da manhã rico em gordura em comparação com a administração 4 horas antes da refeição, entretanto, foi aproximadamente 2 vezes maior que a biodisponibilidade do Risedronato Sódico comprimidos de liberação imediata administrado 30 minutos antes de um café da manhã rico em gordura. A biodisponibilidade do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada administrado após o café da manhã rico em gordura foi semelhante à do Risedronato Sódico comprimidos de liberação imediata administrado 4 horas antes da refeição. A biodisponibilidade do Actonel Chronos administrado 4 horas antes de refeição foi aproximadamente 3 vezes maior que a do Risedronato Sódico comprimido de liberação imediata administrado 30 minutos antes do café da manhã rico em gordura.

Distribuição:

O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg em humanos. A ligação do Risedronato Sódico às proteínas plasmáticas é cerca de 24%. Estudos pré-clínicos em ratos e cães tratados por via intravenosa com doses únicas de [14C] Risedronato Sódico indicaram que 40-45% da dose foi distribuída nos ossos após 72 horas. Ao mesmo tempo, os níveis de Risedronato Sódico nos tecidos moles de ratos e cães foram, pelo menos, 40 e 16 vezes mais baixos que a dose nos ossos respectivamente. O restante da dose foi excretado, principalmente, na urina. Isto é susceptível de ser consideravelmente mais baixo em humanos que excretam 65% da dose administrada por via intravenosa na urina em 24 horas. Depois de uma dose múltipla em ratos, o acúmulo de Risedronato Sódico foi observado nos ossos, mas não nos tecidos moles.

Metabolismo:

Não há evidência de metabolismo sistêmico de Risedronato Sódico.

Eliminação:

Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina dentro de 24 horas. 85% de uma dose intravenosa é recuperada na urina depois de 28 dias. O clearance renal médio é 105 mL/min e o clearance total médio é 122 mL/min para os comprimidos de liberação imediata. A diferença reflete primariamente o clearance não renal ou clearance devido à adsorção óssea. O clearance renal não é dependente da concentração e há uma relação linear entre o clearance renal e o clearance de creatinina. No mesmo estudo farmacocinético mencionado no item “Absorção”, foi medido o porcentual da dose excretada na urina. O Risedronato Sódico não absorvido é eliminado inalterado nas fezes. Após a absorção, o perfil concentração-tempo sérico é multifásico com meia-vida inicial de aproximadamente 1,5 horas e meia-vida exponencial terminal de 480 horas. Embora a taxa de eliminação nos ossos humanos seja desconhecida, a meia-vida de 480 horas é hipotética para representar a dissociação do Risedronato Sódico da superfície do osso.

Populações especiais:

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do Risedronato Sódico não foram estabelecidas em pacientes menores de 18 anos.

Gênero

A biodisponibilidade e farmacocinética após administração oral são semelhantes em homens e mulheres.

Pacientes idosos

Dos pacientes recebendo Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada em estudos de osteoporose pós menopausa, 59% tinham 65 anos ou mais, enquanto que 13% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença na segurança e eficácia foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças de resposta entre pacientes jovens e idosos, mas uma sensibilidade maior em indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Etnia

Diferenças farmacocinéticas devido às etnias não foram estudadas.

Pacientes com insuficiência renal

Risedronato Sódico é excretado intacto, primariamente, através dos rins. Existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal severa (clearance creatinina < 30 mL/min) e, portanto, Risedronato Sódico não é recomendado para estes pacientes.

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance de creatinina ≥ 30 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum estudo foi realizado para assegurar a segurança e eficácia de Risedronato Sódico em pacientes com insuficiência hepática. Risedronato Sódico não é metabolizado em ratos, cães e preparações de fígado humano.

Quantidades insignificantes (< 0,1% da dose intravenosa) de Risedronato Sódico são excretadas na bile de ratos. Portanto, é improvável que o ajuste de dose seja necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade:

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em ratos (tratados por 104 semanas com dose superior a 24 mg/kg/dia) ou camundongos (tratados por 80 semanas com dose superior a 32 mg/kg/dia). Exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) na dose alta em ratos foi 160 vezes maior do que em humanos na dose de 30 mg/dia. A exposição sistêmica não foi avaliada em camundongos, mas a maior dose no estudo de carcinogenicidade foi, pelo menos, 30 vezes maior que a dose necessária para efeitos farmacológicos no osso. Assim, o Risedronato Sódico parece não ter potencial carcinogênico em doses terapêuticas.

Genotoxicidade:

O Risedronato Sódico não causou mutações genéticas em células bacterianas ou de mamíferos nem danos ao DNA em hepatócitos de ratos in vitro. Em estudos de clastogenicidade, o Risedronato Sódico foi positivo em um ensaio in vitro utilizando células de ovário de hamster chinês em concentrações citotóxicas (7-18% de sobrevivência celular), mas não houve evidência de danos cromossômicos quando o estudo foi repetido em concentrações levando a 48-74% de sobrevivência celular.

Risedronato Sódico foi negativo em doses orais de até 1336 mg/kg em um ensaio in vivo (aberrações cromossômicas na medula óssea de ratos).

Efeitos na Fertilidade:

Um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas não apresentou eventos adversos em doses orais de até 16 mg/kg/dia, correspondendo a exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) cerca de 30 vezes maiores do que em humanos na dose de 30 mg/dia. Nas doses mais altas, a toxicidade sistêmica, atrofia testicular e redução da fertilidade foram observadas em ratos machos, mas estes efeitos são susceptíveis de ter relevância clínica.

Osteomalácia:

O potencial para o Risedronato Sódico induzir osteomalácia foi investigado no modelo Schenk de ratos. Este ensaio é baseado no exame histológico da epífise dos ratos em crescimento após o tratamento medicamentoso. O Risedronato Sódico não interferiu na mineralização óssea mesmo na maior dose testada (5 mg/kg/dia, por via subcutânea) que foi > 3000 vezes a menor dose antirreabsorção (1,5 µg/kg/dia). Estes dados indicam que o Risedronato Sódico administrado em doses terapêuticas é improvável de induzir osteomalácia.

Comprimido Revestido

Propriedades Farmacodinâmicas

O Risedronato Sódico é um bisfosfonato piridinil que se liga a hidroxiapatita do osso e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. A renovação óssea é reduzida, enquanto a atividade osteoblástica e a mineralização óssea são preservadas. Em estudos pré-clínicos, o Risedronato Sódico demonstrou potente atividade anti-osteoclástica e antireabsortiva, com aumento da massa óssea e da força esquelética biomecânica de modo dose-dependente. A atividade do Risedronato Sódico foi confirmada através de mensurações de marcador ósseo durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos. Em estudos com mulheres no período pós-menopausa, foi observada diminuição nos marcadores bioquímicos de renovação óssea dentro de 1 mês de tratamento alcançando a diminuição máxima em 3-6 meses. A diminuição nos marcadores bioquímicos de renovação óssea foi semelhante com Risedronato Sódico 35 mg administrado uma vez por semana e Risedronato Sódico 5 mg administrado diariamente em 12 meses.

Em um estudo em homens com osteoporose, a diminuição dos marcadores bioquímicos de renovação óssea foi observada aos 3 meses e continuou a ser observada por 24 meses.

Tratamento da Osteoporose na Pós-Menopausa:

Há inúmeros fatores de risco que estão associados com a osteoporose no período pós-menopausa, incluindo baixa massa óssea, baixa densidade mineral óssea, menopausa precoce, histórico de tabagismo e histórico familiar de osteoporose. A consequência clínica da osteoporose é a fratura. O risco de fraturas aumenta com o número de fatores de risco.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção:

Após dose oral, a absorção é relativamente rápida (t_máx ~ 1 hora) e é independente da dose na variação estudada (dose única de 2,5 a 30 mg; doses múltiplas de 2,5 a 5 mg diariamente e de até 50 mg semanalmente). A biodisponibilidade oral média dos comprimidos é de 0,63% e diminui quando o Risedronato Sódico é administrado com alimento. A biodisponibilidade foi similar em homens e mulheres.

Distribuição:

Em seres humanos, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 24%.

Metabolismo:

Não existe evidência de metabolismo sistêmico do Risedronato Sódico.

Eliminação:

Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina dentro de 24 horas, e 85% da dose intravenosa é recuperada na urina em 28 dias. O “clearance” renal médio é 105 mL/ min e o “clearance” total médio é 122 mL/ min, com a diferença provavelmente atribuída ao “clearance” devido à adsorção óssea. O “clearance” renal não é dependente da concentração e existe uma relação linear entre o “clearance” renal e o “clearance” de creatinina. O fármaco não absorvido é eliminado de forma inalterada nas fezes.

Após a administração oral, o perfil da concentração-tempo demonstra três fases de eliminação com meia-vida terminal de 480 horas.

Populações especiais:

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Usuários de ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios não esteroidais:

Entre os usuários regulares de ácido acetisalicílico e anti-inflamatórios não esteroidais (3 ou mais dias por semana), a incidência dos eventos adversos no trato gastrintestinal superior em pacientes tratados com Risedronato Sódico foi semelhante à dos pacientes controle.

Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos toxicológicos realizados em ratos e cães, foram observados efeitos tóxicos hepáticos dose-dependentes do Risedronato Sódico, primariamente na forma de aumento das enzimas com alterações histológicas em ratos. A relevância clínica destas observações é desconhecida. A toxicidade testicular ocorreu em ratos e cães considerados em exposição excessiva considerando a exposição terapêutica humana. As incidências de irritação das vias aéreas superiores relacionadas à dose foram frequentemente notadas em roedores. Efeitos similares foram observados com outros bisfosfonatos. Efeitos no trato respiratório inferior também foram observados nos estudos a longo prazo realizados em roedores, embora a significância clínica destes resultados não seja clara. Em estudos de toxicidade de reprodução, em exposições próximas às clínicas, foram observadas alterações de ossificação no esterno e/ ou crânio de fetos de ratas tratadas, além de hipocalcemia e mortalidade em fêmeas grávidas próximas ao parto. Não houve nenhuma evidência de teratogenicidade com 3,2 mg/kg/dia em ratos e com 10 mg/kg/dia em coelhos, embora os dados estejam apenas disponíveis em um pequeno número de coelhos. A toxicidade materna impediu testes com doses mais elevadas. Os estudos em genotoxicidade e carcinogênese não demonstraram quaisquer riscos particulares para os seres humanos.

Interação alimentícia: posso usar o Risedronato Sódico com alimentos?

Comprimido Revestido de Liberação Retardada

Os alimentos não interferem na absorção do Risedronato Sódico comprimido de liberação retardada devido ao revestimento entérico do comprimido.

Comprimido Revestido

Alimentos e líquidos (exceto água) podem interferir na absorção do Risedronato Sódico. Portanto, Risedronato Sódico deve ser administrado conforme descrito no item “Como usar o Risedronato Sódico?”.

Fontes consultadas

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Actonel (apresentação comprimido revestido) e Actonel Chronos (apresentação comprimido revestido de liberação retardada).

Doenças relacionadas

Osteoporose, Baixa Densidade Óssea