Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata é um creme antimicrobiano e cicatrizante1,2,3,4 com amplo espectro de ação antibacteriana e antifúngica1,3,5-8.
Dentre os microorganismos sensíveis ao Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata 7,9,10 destacam-se:
- Staphylococcus aureus, inclusive os resistentes a meticilina (MRSA), Streptococcus pyogenes, Enterococcus spp., Candida albicans, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp, Proteus mirabilis, Proteus spp Indol-positivo, Providencia stuartii, Acinetobacter spp, Pseudomonas aeruginosa.
Em pacientes com queimaduras, Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata está indicado na imunomodulação2,3,11-14 e na prevenção e/ou tratamento da infecção1,3,7,8.
A ação cicatrizante do Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata foi relatada também em úlceras de estase venosas e mal perfurante plantar15,16.
Hipersensibilidade à sulfadiazina de prata, ao nitrato de cério e aos demais componentes da formulação.
Devido à possibilidade de Kernicterus (potencializado pelas sulfonamidas) seu uso não é recomendado, em caso de:
- Gravidez a termo, crianças prematuras5 e recém-natos até o segundo mês de vida35. Por existirem poucos dados sobre a sua passagem pelo leite materno, também não é recomendado em mulheres que estejam amamentando.
Este medicamento é contraindicado para pacientes alérgicos às Sulfas e demais componentes da formulação.
Este medicamento é contraindicado para uso por crianças prematuras.
Este medicamento é contraindicado para menores de 2 meses de idade.
Este medicamento é contraindicado para mulheres grávidas nos últimos três meses de gestação. Categoria B de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Após a limpeza da área afetada, aplicar uma camada do medicamento sobre a lesão. Um curativo do tipo contensivo é recomendado. Caso após a aplicação o produto fique exposto à luz, alterações na coloração do mesmo podem ocorrer.
A terapia tópica deve ser iniciada o mais precocemente possível.
Aplicar uma camada do creme Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata uma vez ao dia. Caso a lesão seja muito exsudativa, reaplicar o creme uma segunda vez. Quando necessário, o produto deve ser reaplicado na área da qual ele tenha sido removido. Utilize Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata até a cicatrização da ferida. Não deve ser aplicado na região dos olhos.
A maioria das pessoas que fazem uso de Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata não apresenta problemas relacionados a ele. Porém, como acontece com todos os medicamentos, alguns pacientes podem ter reações indesejáveis.
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Reação de argiria, descoloração da pele ou de mucosas secundária à deposição do metal prata, após utilização tópica de creme de sulfadiazina de prata por longos períodos39-42.
Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Anemia hemolítica em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase após uso de sulfadiazina de prata5,37.
- Aumento da sensibilidade à luz solar ou “rash cutâneo”3 .
- Leucopenia transitória em pacientes recebendo terapia com sulfadiazina de prata. Em geral ocorrendo entre 3 a 4 dias do início do tratamento, com retorno aos níveis normais de 5 a 7 dias, mesmo com a manutenção da terapia1,5 .
- Metahemoglobinemia com regressão 24 horas após a suspensão do nitrato de cério1,21,44 .
- Foram relatados dois casos de cloremia após a utilização tópica de creme de sulfadiazina de prata e nitrato de cério45, 46.
Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% que utilizam este medicamento)
- Hiperosmolaridade, devido à presença de propilenoglicol na formulação do veículo cremoso, foi relatada em crianças utilizando cremes de sulfadiazina de prata38.
- Neuropatia sensorial e motora relacionado à aplicação de sulfadiazina de prata em úlceras de perna por longo período, embora tal quadro tenha sido descrito como raro e reversível40.
- Reação cutânea granulomatosa ao cério, caracterizada pelo aparecimento de lesões pápulo-nodulares acometendo as áreas onde havia sido aplicado o produto43.
- Relato único de caso de acidose lática após o uso de sulfadiazina de prata e propilenoglicol, com regressão 72 horas após a interrupção do uso47.
- Dermatite alérgica à prata caracterizada pelo aparecimento de eritema perilesional e bolhas com regressão total após suspensão do produto48.
- Foi relatado caso único de metahemoglobinemia neonatal após uso tópico de sulfadiazina de prata49.
Pacientes que utilizam o produto por longos períodos e/ou em grandes áreas do corpo devem ser acompanhados por médico que avaliará a necessidade de acompanhamento laboratorial, principalmente em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.
Se uma reação alérgica ou disfunção renal ou hepática ocorrer, a descontinuidade da terapia deve ser considerada, até que a causa seja definida.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.
Eventualmente, a utilização em grandes superfícies corpóreas pode ocasionar um aumento da concentração sérica da sulfadiazina e da prata. Nesses casos, o uso do produto deve ser interrompido.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Na forma de apresentação do produto, não são conhecidas interações com outros medicamentos. Contudo é relatado na literatura médica, um risco aumentado de leucopenia em pacientes em uso de cimetidina36, concomitante ao uso tópico de sulfadiazina de prata. É descrita também a inativação pela sulfadiazina de prata de agentes desbridantes enzimáticos34.
Quando do uso em áreas muito extensas de superfície corporal, a monitoração dos níveis séricos da sulfa e da função renal tornam-se relevantes, apesar da baixa absorção do produto.
Devido à possibilidade aumentada de Kernicterus pelo uso de sulfonamidas, atenção especial deve ser dada nos seguintes casos:
- Gravidez a termo, crianças prematuras5 e recém-natos até o segundo mês de vida35.
Foi descrita uma sensação de desconforto ou “queimação” logo após a aplicação de creme contendo sulfadiazina de prata com nitrato de cério4. Este sintoma geralmente é transitório e não há a necessidade de suspensão da terapia.
Estudos cientificamente controlados em pacientes grávidas não foram realizados. No entanto, as sulfonamidas, quando absorvidas, podem representar um risco de Kernicterus no neonato5. Qualquer medicação deve ser interrompida caso ocorram, com o seu uso, sinais de hipersensibilidade local ou sistêmica.
Não foram encontrados relatos específicos na literatura médica acerca do uso em pacientes idosos, contudo estes pacientes só devem fazer uso do medicamento sob orientação médica. Observar as precauções, contraindicações, advertências e só administrar a posologia prescrita pelo médico.
Categoria B de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Resultados de Eficácia
A terapia tópica deve ser iniciada o mais cedo possível a fim de fornecer proteção ao tecido lesado.
O uso do Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata deve ser de caráter profilático e curativo em relação à contaminação e proliferação microbiana na lesão.
Em estudos clínicos, com o uso da associação da sulfadiazina de prata + cério, houve uma melhora acentuada na qualidade da escara que se apresentou mais seca, uniforme e facilmente removível, preparando melhor a área de enxertia em pacientes queimados17,18.
A terapia antimicrobiana adequada, instalada o mais precocemente possível, traduz-se em melhora acentuada da velocidade e qualidade da cicatrização. Um ambiente livre de bactérias e do produto do metabolismo destas (substâncias tóxicas), propiciará condições para que a fisiologia do processo cicatricial ocorra de maneira mais equilibrada e próxima da normalidade.
De acordo com Mellote e colaboradores19 , a sulfadiazina de prata 1%, usada no tratamento de úlceras de perna, mostrou-se efetiva na cura da infecção e adjuvante na cicatrização. No caso particular das infecções causadas por Pseudomonas aeruginosa, a erradicação foi de 85% dos pacientes estudados. O produto foi muito bem tolerado e não induziu qualquer efeito adverso que impedisse o seu uso.
Bishop e colaboradores20 conduziram um estudo prospectivo, de alocação aleatória, e cego por parte do observador, de dois agentes potencialmente cicatrizantes para úlceras de estase venosas e demonstraram que a sulfadiazina de prata a 1% reduziu de forma estatisticamente significativa o tamanho das úlceras (44% em relação a 22,5% dos que utilizaram placebo). Tais autores associaram a eficácia desta droga a um favorecimento da replicação de queratinócitos e a propriedades anti-inflamatórias da substância.
Desidério e colaboradores15 avaliaram pacientes com lesões ulceradas crônicas de membros inferiores que foram tratados com sulfadiazina de prata com nitrato de cério e evoluíram com reparação das úlceras. Tais autores documentaram o tempo até a cicatrização destas lesões e observaram que 85,7% dos pacientes com úlceras venosas e 80% dos pacientes com mal perfurante plantar cicatrizaram num período inferior a dois meses.
Em 1976, Monafo e colaboradores avaliaram 60 pacientes vítimas de queimaduras e que foram tratados com nitrato de cério e observaram uma redução próxima a 50% da taxa de mortalidade prevista para estes pacientes21 .
Estudos clínicos demonstraram que a terapêutica com a associação do cério + sulfadiazina de prata resultou na melhora dos quadros imunológicos dos pacientes tratados2,3,12-14,22.
Wasserman e colaboradores23 compararam as taxas de mortalidade de pacientes vítimas de queimaduras extensas que utilizaram a sulfadiazina de prata e nitrato de cério e encontraram taxas de mortalidade de 27%, em comparação com 66% dos pacientes do grupo controle (p < 0,02). Tais autores ressaltaram que os grupos analisados foram considerados comparáveis em relação à idade, embora a média da área de superfície queimada tenha sido maior no grupo que recebeu sulfadiazina de prata com nitrato de cério (p < 0,05), tornando estes resultados ainda mais dramáticos.
Num estudo comparativo entre a aplicação de sulfadiazina de prata isolada e sulfadiazina de prata com nitrato de cério no tratamento de pacientes com queimaduras moderadas e graves, De Gracia4 demonstrou que a taxa de re-epitelização foi oito dias mais rápida no grupo que utilizou sulfadiazina de prata com nitrato de cério. Este autor relatou ainda que a utilização de sulfadiazina de prata com nitrato de cério resultou numa menor estada hospitalar em comparação com o grupo que recebeu apenas sulfadiazina de prata (23,3 x 30,7 dias, p = 0,03).
Vehmeyer-Heeman e colaboradores18 avaliaram pacientes vítimas de queimaduras com extensões comparáveis e comprovaram que o tratamento tópico com sulfadiazina de prata e nitrato de cério permitiu um adiamento da cirurgia (escarectomia).
Devido à ação profilática do cério sobre os efeitos deletérios do complexo lipoproteico – LPC (Lipoprotein Complex), Sparkes22 relata a importância de que a terapia tópica das feridas do paciente queimado com a associação do nitrato de cério + sulfadiazina de prata seja introduzida o mais precocemente possível. Não apenas devido às propriedades antimicrobianas do produto, mas devido ao fato de que o cério penetra na escara e tem grande afinidade pelo material tóxico formado pela energia térmica na pele, o qual desregula a resposta imunológica do paciente11 .
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Características Farmacológicas
Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata possui em sua composição sulfadiazina de prata micronizada a 1% e o nitrato de cério a 0,4%.
Ação antimicrobiana
A sulfadiazina de prata tem atividade in vitro contra uma ampla gama de patógenos (como Staphylococcus aureus (inclusive cepas multirresistentes10), Escherichia coli, Klebsiella sp, Proteus sp e Pseudomonas aeruginosa3,5,9,24.
O mecanismo de ação da sulfadiazina de prata está relacionado ao deslocamento dos íons hidrogênio e das pontes nitrogênio-hidrogênio da hélice do DNA bacteriano. O hidrogênio é substituído pela prata, que tem uma maior afinidade de ligação molecular com o nitrogênio das bases pirimidínicas, estabelecendo um padrão de ligação incompatível com a replicação celular bacteriana25 .
Também há evidências de que a sulfadiazina de prata provoque um enfraquecimento da parede e da membrana celulares bacterianas5 com consequente rompimento da célula por efeito da pressão osmótica permitindo a sua ligação ao DNA bacteriano.
Não há nenhuma correlação entre a sensibilidade microbiana às sulfonamidas em comparação àquela da sulfadiazina de prata.
Muitas espécies bacterianas resistentes as sulfonamidas são sensíveis à sulfadiazina de prata9. O mecanismo de ação destes compostos é absolutamente diferente, bem como as substâncias que porventura interfiram na ação de ambos. A principal vantagem da combinação da prata com a sulfadiazina é a formação de um complexo de dissociação lenta, que mantém um reservatório de prata disponível nas lesões5.
Apesar de longo tempo de uso deste composto (superior a 20 anos) a sua continuidade de eficácia na prevenção e tratamento de lesões infectadas por bactérias multirresistentes permanece evidente26.
O lantanídeo cério tem ação antimicrobiana potente e baixa toxicidade às células de mamíferos1. Burkes e McCleskey6 demonstraram que sais de cério são tóxicos para bactérias e fungos in vitro. Em 39 espécies bacterianas estudadas o nitrato de cério inibiu o crescimento em concentrações da ordem de 0,0004M6 . Foi descrito que os lantanídeos provocam uma alteração na carga negativa na parede celular bacteriana, levando a floculação e aglutinação de micro-organismos21.
Foi demonstrado que queimaduras humanas expostas por semanas aos sais de cério foram pouco frequentemente colonizadas por bactérias Gram negativas1.
Mais recentemente Schuenk e colaboradores10 demonstraram que a sulfadiazina de prata e o nitrato de cério apresentam atividade anti-estafilocócica mesmo em baixas concentrações, além de apresentarem atividade contra cepas resistentes a mupirocina.
Dentre os micro-organismos sensíveis ao Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata7,9,10 destacam-se:
- Staphylococcus aureus, inclusive os resistentes a meticilina (MRSA), Streptococcus pyogenes, Enterococcus spp., Candida albicans, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp, Proteus mirabilis, Proteus spp Indol-positivo, Providencia stuartii, Acinetobacter spp, Pseudomonas aeruginosa.
O DNA das células do paciente em uso do Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata
Existem, aproximadamente, 100 vezes mais DNA nas células dos mamíferos do que nas células dos micro-organismos. Desta forma, a proporção de conversão da molécula de sulfadiazina de prata / DNA bacteriano é alta o bastante para prevenir o crescimento bacteriano, mas não para interferir na regeneração epitelial (cicatrização), a qual é facilitada pela ausência de bactérias na área lesada27 .
A micronização da sulfadiazina de prata
Para que a prata possa atingir o seu sítio de ação (ligação hidrogênio-nitrogênio) na estrutura helicoidal do DNA, esta molécula tem que ultrapassar as barreiras químicas relacionadas aos inúmeros grupamentos fosfato presentes nesta região.
Consequentemente, o tamanho da partícula tem relação direta com as propriedades antimicrobianas dos medicamentos à base de sulfadiazina de prata5,14. A Silvestre Labs desenvolveu uma técnica singular de obtenção de partículas micronizadas de sulfadiazina de prata e isto concorre para os efeitos positivos do Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata.
Nenhuma outra sulfonamida, ou o acetato de mafenide, apresentam o mecanismo de ação acima descrito, nem tão pouco a estabilidade da sulfadiazina de prata 1% micronizada.
Ação Imunomoduladora
O metal cério apresenta propriedades imunomoduladoras3,11,13,14,22.
O trauma térmico extenso resulta em alterações importantes na função imunológica destes pacientes11,13,14,22. Estas alterações estão relacionadas à redução quantitativa de linfócitos T helper, aumento da atividade das células de linhagem supressora, dos fatores supressores humorais da resposta imune e alterações na síntese de citocinas13,14,22.
Estudos cientificamente controlados3,11,13,14,22 demonstraram que um grupo de substâncias, genericamente denominadas pela sigla LPC (Lipoprotein Complex), formadas pela ação da energia térmica sobre a pele, seriam responsáveis pela desorganização da resposta imune do paciente queimado.
O LPC é responsável por diversas alterações no sistema imunológico, por exemplo, eleva os níveis de citocinas inflamatórias e inibe a ativação dos sistemas dependentes de IL-2. A interleucina 2 é uma das citocinas mais estudadas e mais fortemente implicadas na resposta a injúria térmica. Esta citocina é um regulador central da resposta imune e age como marcador da imunidade mediada por células, estando constantemente elevada em amostras de soro obtidas de pacientes queimados2. A ação sobre a interleucina 2, assim como diversos outros mecanismos estão envolvidos na imunossupressão relacionada ao LPC26.
Segundo Gomes e colaboradores26, tudo o que estiver ao alcance deve ser feito o mais precocemente possível para evitar que o LPC da escara ganhe acesso a circulação de interface. O metal cério exerce um efeito protetor contra a imunossupressão pós-queimadura induzida pelo LPC11,22. O cério liga-se ao LPC tornando a toxina incapaz de ser absorvida e exercer o seu efeito deletério13. Esta “propriedade profilática” foi inicialmente observada em cobaias28,29 sendo confirmada em seres humanos nos estudos de Monafo5 , Scheidegger e colaboradores11 e Sparkes12,22, dentre outros autores.
O Fator de Necrose Tumoral (TNF-α) é a mais potente citocina inflamatória, e sabe-se que a liberação excessiva destas citocinas tem ação deletéria para a função imunológica. Deveci e colaboradores 30 demonstraram que o tratamento de lesões com nitrato de cério resultou em aumento de interleucina-6 e redução de TNF-α, limitando a extensão da reação inflamatória. Postula-se, portanto, que a ação imunomoduladora deste metal seja também útil no tratamento de lesões ulceradas crônicas, pela presença desorganizada de mediadores da resposta inflamatória, como interleucinas e TNF-α nestes casos.
Ação Cicatrizante
A ação cicatrizante do Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata é decorrente de outros fatores além da sua atividade antimicrobiana, embora esta não deva ser menosprezada, já que a redução da colonização bacteriana e o controle de processos infecciosos são importantes para que ocorra a cicatrização destas lesões15,16,19.
Lansdown e colaboradores31 demonstraram que feridas estéreis tratadas com sulfadiazina de prata cicatrizaram mais rapidamente que controles, com uma exteriorização mais rápida das suturas e perda precoce das crostas e debris. Tais autores atribuíram este efeito à redução das fases inflamatória e de formação do tecido de granulação e a um aumento do reparo epidérmico. Estas observações confirmaram o experimento de Geronemous e colaboradores32 que descreveram um aumento na taxa de reepitelização em feridas limpas nas quais foi aplicada sulfadiazina de prata. Outro fator que concorre para a ação cicatrizante do Nitrato de Cério + Sulfadiazina de Prata é a formação de uma camada de calcificação superficial do tecido conjuntivo após a aplicação, com a formação de um verdadeiro curativo biológico2 . A formação desta camada constitui uma barreira física que protege da contaminação bacteriana o colágeno agredido, reduzindo a infecção2,17,33.
Farmacocinética
Resultados experimentais indicam que a absorção sistêmica da sulfadiazina de prata em pele normal e através de lesões superficiais e profundas é pequena5 .
Em torno de 10% da sulfadiazina pode ser absorvida, resultando em concentrações sanguíneas descritas entre 10 a 20 microgramas/mL, embora concentrações maiores possam ser encontradas após tratamento de grandes áreas da superfície corporal34. Gomes e colaboradores14 relatam que embora os níveis de sulfadiazina nos fluidos corpóreos tendam a ser maiores nos casos de pacientes com queimaduras extensas, estes níveis geralmente estão muito abaixo dos considerados tóxicos. Tais autores relatam que embora a concentração de prata sanguínea seja superior em pacientes queimados do que em voluntários normais, apenas uma pequena quantidade de prata é absorvida, em níveis muito abaixo de qualquer nível que promova toxicidade.
Os níveis de cério em amostras de sangue e urina de 24 horas em pacientes com queimaduras com extensão superior a 40% da área de superfície corporal foram determinados por análise de ativação de nêutrons após 2-4 horas de tratamento. Cério não foi detectado em nenhuma das amostras, indicando que o metal é minimamente absorvido nos tecidos humanos1,3,13.
Allgöwer e colaboradores13 determinaram as concentrações séricas de cério em pacientes com área total de superfície queimada superior a 80% após a administração por três semanas. As concentrações de cério descritas por tais autores não foram superiores a 0,8 μg/100 mL, níveis considerados dentro de margens de segurança.
