O produto é indicado para a prevenção e controle de episódios hemorrágicos em paciente pediátricos e adultos com hemofilia A (deficiência congênita do fator VIII):
- Tratamento profilático;
- Tratamento sob demanda;
- Tratamento perioperatório.
O Fator VIII de Coagulação não é indicado para tratamento de doença de von Willebrand.
A identificação do defeito de coagulação como deficiência do fator VIII é essencial antes da administração de Fator VIII de Coagulação. Não se pode esperar benefício deste produto no tratamento de outras deficiências de fatores de coagulação.
Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer dos excipientes ou às proteínas de camundongo ou hamster.
Após a reconstituição com a água para injetáveis fornecida, o medicamento deve ser administrado por via intravenosa. Descartar os resíduos apropriadamente.
Reconstituição: Usar técnica asséptica
- O Fator VIII de Coagulação (pó liofilizado) e o diluente (água para injetáveis) devem atingir temperatura ambiente, entre 15 °C e 25 °C.
- Remover as tampas protetoras dos frascos com o pó liofilizado e a água para injetáveis.
- Limpar as tampas de borracha com compressas embebidas em álcool. Colocar os frascos sobre uma superfície plana.
- Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, removendo a película protetora sem tocar no conteúdo da embalagem (Fig. a).
- Não remover o sistema de transferência da embalagem. Virar a abertura para baixo e inserir a ponta de plástico transparente através da tampa de borracha do frasco de diluente. Agora retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não retirar a tampa azul do BAXJECT II.
- Agora, girar o sistema, que consiste do BAXJECT II e do frasco para injetáveis do diluente, de forma que o frasco para injetáveis do diluente permaneça para cima.
- Pressionar a ponta branca de BAXJECT II na tampa de borracha do frasco de Fator VIII de Coagulação. No vácuo, o diluente é aspirado para o frasco Fator VIII de Coagulação (Fig. c).
- Agitar suavemente até que Fator VIII de Coagulação esteja completamente dissolvido, caso contrário a substância ativa ficará retida ao passar através do filtro de BAXJECT II.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Administração: Usar técnica asséptica
Se a solução e o recipiente permitirem, os medicamentos parenterais devem ser sempre verificados antes da administração quanto à presença de partículas e à descoloração. Use somente soluções límpidas e incolores.
- Remover a tampa azul do BAXJECT II. Não deixar ar dentro da seringa: Conectar a seringa ao BAXJECT II (Fig. d).
- Virar o sistema (com o frasco de Fator VIII de Coagulação para cima). Aspirar a solução de Fator VIII de Coagulação, puxando para trás o êmbolo na seringa (Fig. e).
- Remover a seringa.
- Conectar o dispositivo de administração à seringa e injete a preparação via intravenosa. Ela pode ser administrada em uma taxa de até 10 mL/min. A pulsação do paciente deve ser verificada antes e durante a administração de Fator VIII de Coagulação. Geralmente, um aumento significativo na frequência do pulso pode ser reduzido imediatamente através da diminuição ou interrupção temporária da injeção.
Fig. d
Fig. e
Recomenda-se que toda vez que Fator VIII de Coagulação for administrado, o nome do paciente e número de lote do produto sejam registrados para manter um vínculo entre o paciente o lote do produto.
Administração intravenosa.
O Fator VIII de Coagulação deve ser administrado à temperatura ambiente, não mais de 3 horas após a reconstituição.
A taxa de administração deve garantir o conforto do paciente, até um máximo de 10 mL/min.
Os produtos reconstituídos devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de matéria particulada e descoloração antes da administração. A solução deve ser límpida a incolor. Não administre se forem encontradas matéria particulada ou descoloração ou turbidez; contate o Serviço de Apoio ao Consumidor da Shire.
Posologia do Fator VIII de Coagulação
A dose e duração dependem da gravidade da deficiência do fator VIII, do local e da extensão do sangramento e das condições clínicas do paciente. Controle cuidadoso da terapia de substituição é especialmente importante em casos de cirurgia maior ou hemorragias que ameaçam a vida.
O aumento do pico in vivo esperado no nível de fator VIII expresso em UI/dL de plasma ou porcentagem do normal pode ser estimado pela multiplicação da dose administrada por Kg de peso corpóreo (UI/Kg) por 2.
Exemplos (assumindo que o nível basal de fator VIII do paciente é < 1% do normal):
- De uma dose de 1.750 UI de Fator VIII de Coagulação administrada a um paciente de 70kg deve se esperar um resultado no pico do aumento do fator VIII pós-infusão de 1.750 UI x {[2 UI/dL] / [UI/kg]} / [70kg] = 50 UI/dL (50% do normal);
- Um pico de nível de 70% é requerido em uma criança de 40kg. Nesta situação, a dose apropriada seria 70 UI/dL / {[2 UI/dL] / [UI/kg]} x 40kg = 1.400 UI;
- Embora a dose possa ser estimada pelos cálculos acima, é altamente recomendado que, sempre que possível testes laboratoriais apropriados incluindo ensaios periódicos de atividade do fator VIII sejam realizados.
Pacientes podem variar nas suas respostas clínicas e farmacocinéticas (p. ex.: meia-vida, recuperação in vivo) ao Fator VIII de Coagulação.
Sob certas circunstâncias (p. ex.: presença de um inibidor de título baixo) doses maiores que as doses recomendadas podem ser necessárias.
Se o sangramento não é controlado com a dose recomendada, o nível plasmático do fator VIII deve ser determinado e uma dose suficiente de Fator VIII de Coagulação deve ser administrada para alcançar a resposta clínica satisfatória.
Pacientes com inibidores
Em pacientes com alto título de inibidores de fator VIII, a terapia com Fator VIII de Coagulação pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas.
Pacientes devem ser avaliados para o desenvolvimento de inibidores de fator VIII, caso os níveis de atividade plasmática do fator VIII esperados não sejam alcançados, ou caso o sangramento não seja controlado com uma dose apropriada.
Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios hemorrágicos
Tabela 8 Guia para Fator VIII de Coagulação – níveis plasmáticos alvo para prevenção e controle de episódios hemorrágicos
Grau de hemorragia | Pico requerido de atividade de fator VIII pós-infusão no sangue (como % do normal ou UI/dL) | Frequência da infusão |
Hemartrose precoce, episódio hemorrágico muscular ou episódio hemorrágico oral leve | 20 – 40 | Repetir as infusões a cada 12 a 24 horas (8 a 24 horas para pacientes com menos de 6 anos) por pelo menos 1 dia, até o episódio hemorrágico ser resolvido (conforme indicado pelo alívio da dor) ou cicatrização da lesão |
Hemartrose, episódio hemorrágico muscular ou hematoma mais extenso | 30 – 60 | Repetir as infusões a cada 12 a 24 horas (8 a 24 horas para pacientes com menos de 6 anos) por (usualmente) 3 dias ou mais até a dor e a limitação motora cessar |
Episódios hemorrágicos que ameaçam a vida tais como injúria na cabeça, episódio hemorrágico na garganta ou dor abdominal intensa | 60 – 100 | Repetir as infusões a cada 12 a 24 horas (8 a 24 horas para pacientes com menos de 6 anos) até que a resolução do episódio hemorrágico tenha ocorrido |
Para a profilaxia de longo prazo do sangramento em pacientes com hemofilia A grave, as doses usuais são de 20 a 40UI de fator VIII por Kg de peso corpóreo em intervalos de 2 a 3 dias. Em paciente com menos de 6 anos, recomenda-se doses de 20 a 50UI de fator VIII por Kg de peso corpóreo 3 a 4 vezes por semana são recomendadas.
Altas doses (40 a 100 UI/Kg) podem ser utilizadas para proteção durante longos períodos (p. ex. finais de semana).
Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios hemorrágicos antes ou durante cirurgia
Tabela 9 Guia para Fator VIII de Coagulação – níveis plasmáticos alvo para monitoramento durante cirurgia
Tipo de Procedimento | Pico requerido de atividade de fator VIII pós-infusão no sangue (como % do normal ou UI/dL) | Frequência da infusão |
Cirurgia de pequeno porte incluindo extração dentária | 60 – 100 | Fornecer uma infusão em bolus simples começando dentro de 1 hora da operação com dosagem adicional opcional a cada 12 a 24 horas como necessário para controlar o sangramento. Para procedimentos dentários, terapia adjuvante pode ser considerada |
Cirurgia de grande porte | 80 – 120 (pré e pós-operatório) | Para reposição como infusão em bolus, repetir as infusões a cada 8 a 24 horas (6 a 24 horas para pacientes com menos de 6 anos) dependendo do nível desejado de fator VIII e estado de cicatrização da ferida |
Resumo do perfil de segurança
Os estudos clínicos com Fator VIII de Coagulação incluíram 450 indivíduos. O conjunto de análise de segurança incluiu 418 indivíduos com, pelo menos, uma exposição ao Fator VIII de Coagulação em 12 estudos clínicos: 069901, 060102, BLB 200- 01, 060101, 060401, 069902, 060201, 060103, 060403, 060702, 060601 e 060801.
Ao todo, 93 reações adversas (ADR) foram relatadas em 45 dos 418 indivíduos únicos tratados. As reações adversas mais comunas incluíram a inibição do FVIII, febre e cefaleia. Destas, 17 reações adversas de inibição do FVIII foram consideradas sérias. A inibição do fator VIII foi a reação adversa mais frequente, relatada em 4,1% dos indivíduos tratados (n = 17). Das 93 reações adversas, nenhuma foi relatada em neonatos (0 a < 1 mês de idade), 30 ADRs foram relatadas em 20/60 bebês (1 mês a < 2 anos de idade), 7 reações adversas foram relatadas em 3/68 crianças (2 a < 12 anos de idade), 10 reações adversas foram relatadas em 5/38 adolescentes (12 a < 16 anos de idade) e 46 reações adversas foram relatadas em 17/147 adultos (16 anos de idade ou mais).
Frequência de efeitos colaterais em estudos clínicos e em notificações espontâneas
As seguintes frequências são utilizadas para avaliar as reações adversas:
- Muito comum: >1/10;
- Comum: >1/100 e <1/10;
- Incomum: >1/1000 e <1/100;
- Rara: >1/10 000 e <1/1000;
- Muito rara: (<1/10 000);
- Desconhecido: a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis.
| Reação adversa | Frequênciaa | |
Infecções e infestações | Influenza, laringite | Incomum |
Sistemas circulatório e linfático | Inibição ao fator VIII (PTPc ) | Incomum |
Inibição ao fator VIII (PUPc ) | Muito comum | |
Linfangite | Incomum | |
Coração | Palpitações | Incomum |
Sistema imunológico | Reação anafilática, hipersensibilidadeb | Desconhecido |
Sistema nervoso | Cefaleia | Comum |
Tontura (sensação de desequilíbrio), alteração do paladar, enxaqueca, capacidade restrita de memória, tremor, síncope | Incomum | |
Olhos | Inflamação ocular | Incomum |
Sistema vascular | Rubor, hematoma, palidez | Incomum |
Sistema respiratório | Dispneia | Incomum |
Distúrbios gastrointestinais | Diarreia, náusea, dor abdominal superior, vômito | Incomum |
Pele | Hiper-hidrose, prurido, erupção cutânea, urticária | Incomum |
Distúrbios gerais e reações no local de aplicação | Febre | Comum |
Dor torácica, desconforto torácico, edema periférico, calafrios, sensação anormal, hematoma no local da punção vascular | Incomum | |
Reação no local da injeção, fadiga, mal-estar | Desconhecido | |
Investigações | Hematócrito reduzido, anormalidades laboratoriais, fator de coagulação VIII reduzido, monócitos aumentados (a queda inesperada dos níveis do fator de coagulação VIII ocorreu no pósoperatório [10º – 14º dia pósoperatório] em 1 paciente com infusão contínua de Fator VIII de Coagulação. A hemostasia foi mantida durante todo o tempo e tanto o nível plasmático de fator VIII quanto a taxa de clearance retornaram aos valores adequados no 15º dia pósoperatório. Após o final da infusão contínua, foram realizados testes com os inibidores do fator VIII, que se mostraram negativos no final do estudo) | Incomum |
Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos relacionados | Complicações após o tratamento, hemorragia após o tratamento, reação no local de administração | Incomum |
a Calculada com base no número total de pacientes que receberam Fator VIII de Coagulação (418).
b Reação adversa detalhada a seguir.
c A frequência é baseada nos estudos com os produtos com Fator VIII que incluíram pacientes com Hemofilia A grave. PTP – pacientes previamente tratados; PUP – pacientes não tratados previamente.
Descrição de efeitos colaterais individuais
Desenvolvimento de inibidores
Em um estudo não controlado concluído, formado por 16 de 55 pacientes não tratados anteriormente com hemofilia A grave (fator VIII de coagulação < 1 %) após no mínimo 25 dias de exposição aos inibidores de FVIII: 7 indivíduos (15,6 %) desenvolveram inibidores de alto título e 9 (20 %) de baixo título, um dos quais foi classificado como inibidor transitório.
Neste estudo, os fatores de risco para a formação de inibidores foram, por exemplo, etnia não caucasiana, ocorrência frequente de inibidores na família, e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 dias de exposição. Nos 20 indivíduos, não ocorreram inibidores naqueles que não apresentaram riscos acrescidos.
Imunogenicidade
Ao todo, 276 pacientes com diagnóstico de hemofilia a grave a moderadamente grave (FVIII ≤ 2%) foram admitidos em estudos que exigiam um mínimo de 150 dias de exposições ao Fator VIII de Coagulação em adultos e crianças maiores e um mínimo de 50 dias de exposições ao Fator VIII de Coagulação em crianças com < 6 anos de idades previamente a participação ao estudo, incluindo crianças (idade: ≤ 2 anos até < 12 anos), adolescentes (≤ 12 anos até < 16 anos) e adultos (idade: ≥ 16 anos) apenas um indivíduo apresentou um título baixo de inibidor após uma exposição diária ao Fator VIII de Coagulação de 26 dias (2,4 UB no ensaio Bethesda modificado). Os testes de inibidor subsequentes neste indivíduo após sua saída do estudo foram negativos.
Em todos os estudos, a exposição média ao Fator VIII de Coagulação foi de 97,0 dias de exposição por individuo (faixa de 1 a 709), para pacientes previamente tratados. A incidência geral (IC: 95%), de qualquer desenvolvimento de inibidor para FVIII (baixo ou alto), foi de 0,36% (1 de 276), 95% de IC: 0,009 – 2,002% baseado em 276 pacientes previamente tratados. Os resultados de incidentes para a baixa titulação e titulação geral (baixa e alta) foram os mesmos. A incidência de alta titulação, (IC: 95%), de desenvolvimento de inibidor de FVIII foi 0,00% (0 de 276), IC 95%: 0,000 a 1,328%.
Adicionalmente, 16 de 55 pacientes não tratados previamente desenvolveram inibidores para FVIII: 7 indivíduos desenvolveram alto título de inibidores e 9 indivíduos desenvolveram baixo título de inibidores, 1 dos quais foi classificado inibidor transiente.
Reações a resíduos relacionados à produção
A resposta imunológica dos indivíduos aos traços de proteínas contaminantes foi analisada através da investigação dos títulos de anticorpos contra estas proteínas, parâmetros laboratoriais e efeitos colaterais relatados. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra as proteínas das células CHO, três apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Quatro destes pacientes apresentaram picos sustentados ou pontos transitórios. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a proteína das células CHO; por outro lado, não ocorreram outros sinais ou sintomas sugestivos de uma reação alérgica ou de hipersensibilidade. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra a IgG murina, 10 apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Dois dos pacientes apresentaram um pico sustentado ou um ponto transitório. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a IgG murina. Em quatro dos indivíduos foram relatados eventos isolados de urticária, prurido, erupção cutânea e contagem elevada de granulócitos eosinófilos em diversas exposições repetidas ao produto dentro do enquadramento do estudo.
Reações de hipersensibilidade
As reações de hipersensibilidades do tipo alérgicas, incluindo a anafilaxia, se manifestam na forma de tontura (sensação de desequilíbrio), parestesias, erupção cutânea, rubor, edemas de face, urticária e prurido.
Crianças e adolescentes
Exceto pelo desenvolvimento de inibidores em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e complicações relacionadas ao cateter, diferenças específicas por idade nas ADRs não foram observadas nos estudos clínicos.
Reações adversas pós-comercialização
Adicionalmente as reações notadas nos estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram reportadas na experiência pós-comercialização. Estas reações adversas foram listadas de acordo com sua severidade.
- Sistema imunológico: reações anafiláticas, hipersensibilidade;
- Condições gerais e no local de administração: reações no local da injeção, fatiga e mal-estar.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
De todas as infusões administradas durante os estudos clínicos, 0,9% das infusões foram > 100 UI/kg. Não foram identificadas preocupações de segurança associadas a estas infusões. Nenhum indivíduo recebeu uma dose > 208 UI/kg nestes estudos.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Não são conhecidas interações do produto com outros medicamentos.
Hipersensibilidade
Assim como com todas as substâncias intravenosas, podem ocorrer reações alérgicas de hipersensibilidade. O produto contém traços de proteínas de rato e hamster. São conhecidos casos de reações alérgicas de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, após a administração de Fator VIII de Coagulação, que se manifestam através de tontura (sensação de desequilíbrio), parestesias, erupção cutânea, rubor, edemas de face, urticária e prurido. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reação de hipersensibilidade do tipo imediata, tais como erupção cutânea, prurido, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (por exemplo, tontura (sensação de desequilíbrio) ou síncope), choque e desconforto respiratório agudo (por exemplo, opressão torácica, sibilância). Se estes sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Em caso de choque anafilático, deve ser realizada uma terapia de choque de acordo com as normas médicas atuais.
Inibidores
A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) ao fator VIII é uma complicação conhecida no tratamento de pacientes com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente as imunoglobulinas IgG direcionadas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, quantificada em Unidades Bethesda (UB) por mL de plasma utilizando o ensaio de Bethesda modificado. Em pacientes que produzem inibidores contra o fator VIII, esta condição se manifesta como uma resposta clínica ineficaz. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao fator VIII, sendo que o risco é maior durante os primeiros 20 dias de exposição e depende de outros fatores genéticos e ambientais. Em casos raros, os inibidores podem se desenvolver após os primeiros 100 dias de exposição.
Em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs), aos quais foram administrados produtos de fator VIII, a incidência global de formação de inibidores é de 3 % até 13 % em hemofilia leve a moderada e cerca de 30 % em pacientes com hemofilia grave.
Em pacientes previamente tratados (PTPs) com mais de 100 dias de exposição e histórico conhecido de efeitos de inibidores, foi observada a recorrência de inibidores (titulação baixa) após a alteração de um produto de fator VIII recombinante para outro. Assim, recomenda-se que pacientes tratados com Fator VIII de Coagulação sejam cuidadosamente monitorados clinicamente e com exames laboratoriais adequados em relação ao desenvolvimento de inibidores.
Complicações relacionadas ao cateter no tratamento
Caso um acesso venoso central seja necessário, atenção deve ser dada às complicações, por exemplo, infecções locais, bacteremia e trombose do cateter.
Gravidez e lactação
Não foram conduzidos estudos de reprodução em animais com Fator VIII de Coagulação. A segurança de Fator VIII de Coagulação para o uso em mulheres grávidas e lactantes não foi estabelecida. Portanto, o benefício do tratamento com Fator VIII de Coagulação durante a gravidez e a lactação deve ser cuidadosamente considerado em relação ao risco potencial para a mãe e a criança, e Fator VIII de Coagulação deve ser administrado apenas se claramente indicado.
Categoria “C” de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Fertilidade
Os efeitos do Fator VIII de Coagulação na fertilidade não foram estabelecidos.
Efeito sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas
Nenhum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi observado.
Após reconstituição, o produto contém 0,45 mmol (10 mg) de sódio por frasco.
Resultados de Eficácia
Estudo Original Segurança e Eficácia 0699011,2
A segurança, eficácia hemostática, farmacocinética e imunogenicidade do Fator VIII de Coagulação foram avaliadas em um estudo aberto, duplo-cego, randomizado, cruzado, em 111 indivíduos com idade igual ou superior a 10 anos. O estudo clínico foi conduzido em indivíduos previamente tratados (PTPs com ≥ 150 dias de exposição) diagnosticados com hemofilia A moderada a grave (nível de FVIII ≤ 2% do normal) com ≥ 10 anos de idade (20 apresentaram 10 a < 13, 22 apresentaram 13 a < 16 e 69 apresentaram 16 anos ou mais). Foram excluídos os indivíduos com histórico ou nível detectável de inibidor do FVIII.
Os indivíduos autoadministraram o Fator VIII de Coagulação para profilaxia de rotina (≥ 25 UI/kg de peso corporal, 3-4 vezes por semana) e para o tratamento conforme a demanda de episódios hemorrágicos. Uma avaliação geral da eficácia foi realizada pelo indivíduo (para o tratamento residencial) ou pelo investigador do centro do estudo (para o tratamento sob supervisão médica), utilizando uma escala de excelente, boa, regular ou nenhuma, com base na qualidade do hemostase atingida com o Fator VIII de Coagulação para o tratamento de cada novo episódio hemorrágico.
Ao todo, 510 episódios hemorrágicos foram relatados, com média (± DP) de 6,1 ± 8,2 episódios hemorrágicos por indivíduo. Destes 510 episódios, 439 (86%) foram classificados como excelentes ou bons em sua resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação, 61 (12%) foram classificados como regulares, 1 (0,2%) foi classificada como sem resposta e, para 9 (2%), a resposta ao tratamento foi desconhecida. Um total de 411 (81%) episódios hemorrágicos foi tratado com uma única infusão, 62 (12%) exigiu 2 infusões, 15 (3%) exigiu 3 infusões e 22 (4%) exigiu 4 ou mais infusões de Fator VIII de Coagulação para uma resolução satisfatória. Um total de 162 (32%) episódios hemorrágicos ocorreu de forma espontânea, 228 (45%) resultou de trauma antecedente e, para 120 (24%) episódios hemorrágicos, a etiologia foi desconhecida.
Tabela 1: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069901
Endpoint | Resultados em 510 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação | |
162 (32%) espontâneos, 228 (45%) com trauma antecedente, 120 (24%) etiologia desconhecida | ||
Qualidade da hemostase | Resposta excelente ou boa | 439 (86%) |
| Resposta regular | 61 (12%) | |
| Sem resposta | 1 (0,2%) | |
| Resposta desconhecida | 9 (2%) | |
Número de infusões necessárias | Infusão única (1) | 411 (81%) |
Duas (2) infusões | 62 (12%) | |
Três (3) infusões | 15 (3%) | |
Quatro (4) ou mais infusões | 22 (4%) | |
A taxa de novos episódios hemorrágicos durante o regime profiláctico de 75 dias de exposição foi calculada em função da etiologia dos episódios hemorrágicos, para 107 indivíduos avaliáveis (n = 274 episódios hemorrágicos). Essas taxas são apresentadas na Tabela 2. A taxa global de novos episódios hemorrágicos no estudo da profilaxia foi de 0,52 ± 0,71.
Tabela 2: Taxa de Novos Episódios Hemorrágicos durante a Profilaxia
Etiologia do Episódio Hemorrágico | Média (± DP) de Novos Episódios Hemorrágicos Indivíduo/ Mês |
Espontâneo | 0,34 ± 0,49 |
Pós-traumático | 0,39 ± 0,46 |
Desconhecido | 0,33 ± 0,34 |
Estudo de Continuação 0601023,4
Foram coletados dados de segurança e eficácia adicionais (abertos) sobre 82 indivíduos que continuaram com o tratamento após a participação no estudo original de segurança e eficácia. Os episódios hemorrágicos foram tratados com Fator VIII de Coagulação e o resultado do tratamento foi classificado como excelente, bom, regular ou nenhum, com base na qualidade da hemostase alcançada. A análise final da eficácia foi conduzida para 81 indivíduos que autoadministraram o Fator VIII de Coagulação em um regime profilático de rotina, por um período mínimo de 75 dias de exposição.
Ao todo, houve 837 episódios hemorrágicos em 70 dos 81 indivíduos. Os outros 11 indivíduos não apresentaram nenhum episódio hemorrágico. A resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação foi classificada como excelente ou boa para 80,4% de todos os episódios hemorrágicos. A maioria (88%) dos episódios hemorrágicos exigiu apenas 1 ou 2 infusões para obter a hemostase. Entre os 837 episódios hemorrágicos, 2 (0,3%) não exigiram tratamento (0 infusões), 521 (62,2%) exigiram 1 infusão, 216 (25,8%) exigiram 2 infusões, 23 (2,7%) exigiram 3 infusões e 75 (9,0%) exigiram 4 ou mais infusões. Por etiologia, 45,3% destes eventos hemorrágicos foram secundários ao trauma e 27,7% ocorreram espontaneamente; os outros 27% apresentaram etiologia indeterminada.
Tabela 3: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 060102
Endpoint | Resultados em 837 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação | |
232 (27,7%) espontâneos, 379 (45,3%) com trauma, 226 (27%) de etiologia desconhecida | ||
Qualidade da hemostase | Resposta excelente ou boa | 673 (80,4%) |
| Resposta regular | 140 (16,7%) | |
| Sem resposta | 1 (0,1%) | |
| Resposta desconhecida | 23 (2,7%)a | |
Número de infusões necessárias | Infusão única (1) | 521 (62,2%) |
| Duas (2) infusões | 216 (25,8%) | |
| Três (3) infusões | 23 (2,7%) | |
| Quatro (4) ou mais infusões | 75 (9%) | |
| Sem tratamento | 2 (0,3%) | |
a Dos 23 episódios hemorrágicos na categoria “Desconhecido”, 20 de 23 não apresentaram registro de tratamento ou não foi possível discernir a necessidade de tratamento, 2 de 23 em 2 indivíduos não exigiram tratamento, e 1 de 23 foi tratado, em parte, com um produto à base do fator VIII não pertencente ao estudo (agrupado como “desconhecido”).
Em um estudo com 53 crianças tratadas anteriormente (pelo menos 50 dias de exposição com diferentes preparações derivadas de plasma e de ator VIII de coagulação recombinante) com idade inferior a 6 anos (24 dos quais possuíam < 3 anos), 430 episódios hemorrágicos em 47 crianças foram registrados. Cinquenta e sete (13,3%) destes episódios não exigiram infusão; em 345 das hemorragias tratadas (93,8%) a eficácia de Fator VIII de Coagulação foi avaliada como excelente ou boa, em 18 (4,9%) como moderada, e para 5 (1,4%) episódios não existem dados disponíveis.
A profilaxia padrão (n = 21; 25 – 50 UI/kg, 3 – 4 x/semana) em relação à profilaxia modificada (n = 37) apresentou uma taxa anual de hemorragias de 4 (mediana) em comparação com um regime “sob demanda” (n = 5) com 24 hemorragias (mediana). Em 89% dos 368 episódios hemorrágicos tratados, 1 ou 2 injeções foram suficientes (duração de ≤ 5 minutos) para alcançar a hemostasia. Além disso, em 7 procedimentos cirúrgicos geralmente de pequeno porte em 7 pacientes, a eficácia intraoperatória e pós-operatória foi satisfatória. Em uma duração média de exposição de 156 dias, o inibidor não foi detectado em qualquer destas 53 crianças tratadas.
Estudo do Tratamento Perioperatório 0699023,5
A segurança e eficácia do Fator VIII de Coagulação para o tratamento perioperatório foram investigadas em 59 indivíduos com hemofilia A grave ou moderadamente grave (fator VIII ≤ 2%), com idades entre 7 a 65 anos (3 apresentaram 7 a < 13, 6 apresentaram 13 a < 16 e 50 apresentaram ≥ 16). Um indivíduo optou por não se submeter à cirurgia planejada. Assim, 58 indivíduos foram submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos, dentre os quais 6 indivíduos realizaram mais de 1 procedimento cada. Um sujeito foi retirado durante o período pós-operatório; portanto, 57 indivíduos concluíram o estudo. Dos 65 procedimentos, 22 em 22 indivíduos foram classificados como importante, 35 em 28 indivíduos foram classificados como menores e 8 em 8 indivíduos foram odontológicos.
Antes da cirurgia, os indivíduos receberam uma dose de ataque pré-operatória, destinada a aumentar o nível plasmático do fator VIII para 60% a 100% do normal, para os procedimentos odontológicos, ou 80% a 120% do normal, para todos os demais procedimentos cirúrgicos. Durante a cirurgia, os indivíduos receberam terapia de reposição por bolus (47 procedimentos) ou infusão contínua (18 procedimentos). Para infusão contínua, a taxa inicial foi de 4 UI/kg/h para os indivíduos com idade de > 12 anos e 5 UI/kg/h para indivíduos de 5 a 12 anos de idade. Após a alta hospitalar, os indivíduos continuaram a receber o Fator VIII de Coagulação para o controle da hemostase, conforme prescrito pelo investigador, por até 6 semanas para os procedimentos ortopédicos importantes e até 2 semanas para todos os demais procedimentos.
A eficácia intraoperatória foi classificada como excelente ou boa (a perda sanguínea intraoperatória excelente foi inferior à esperada para o tipo de procedimento realizado; a perda sanguínea intraoperatória boa foi conforme a esperada para o tipo de procedimento realizado) para 61 (93,9%) dos 65 procedimentos; a classificação não foi realizada para 3 procedimentos, sendo desconhecida para 1 procedimento. A eficácia pós-operatória foi classificada como excelente ou boa para 62 (95,4%) dos 65 procedimentos; a avaliação era desconhecida para 2 procedimentos e não foi feita para 1 procedimento. Dos 24 procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos, as avaliações da eficácia no momento da remoção do dreno foram classificadas como excelentes ou boas para 20 (83,3%) procedimentos e regulares (a perda sanguínea intraoperatória regular foi superior à esperada para o tipo de procedimento executado) para 2 (8,3%) procedimentos; a classificação foi desconhecida para 1 procedimento e não foi realizada para 1 procedimento. Ambos os procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos com classificações regulares foram cirurgias ortopédicas importantes.
Tabela 4: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069902
Endpoint | Resultados em 58 indivíduos submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos durante o tratamento com Fator VIII de Coagulação (57 indivíduos concluíram o estudo) | |
24 avaliações realizadas no momento da remoção do dreno | ||
Qualidade da hemostase intra pós-operatória | Avaliação intraoperatória | |
Excelente ou boa | 61 de 65 (93,9%) | |
| Avaliação pós-operatória | ||
Excelente ou boa | 62 de 65 (95,4%) | |
Controle da hemorragia no local do dreno cirúrgico no momento da remoção | Excelente ou bom | 20 de 24 (83,3%) |
Regular | 2 (8,3%) | |
Desconhecido | 1 | |
Nenhum | 1 | |
Estudo da Profilaxia de Rotina 0602013,6
Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, prospectivo, randomizado, controlado, pós-comercialização do uso de Fator VIII de Coagulação em dois regimes profiláticos de tratamento, em comparação ao tratamento conforme a demanda, 53 pacientes de 7 a 65 anos de idade com hemofilia A grave a moderadamente grave (nível de FVIII < 2 UI/dL) foram analisados no grupo de acordo com o protocolo. Os indivíduos foram tratados, inicialmente, por 6 meses de terapia conforme a demanda e, em seguida, randomizados para 12 meses de um regime profilático padrão (20-40 UI/kg a cada 48 horas) ou regime profilático direcionado pela PK (20-80 UI/kg a cada 72 horas). Todos os indivíduos apresentaram histórico de, pelo menos, 8 episódios de hemorragia articular por ano ao entrar no estudo clínico. Cada sujeito do grupo de acordo com o protocolo aderiu a > 90% do número prescrito de infusões profiláticas; nenhum sujeito no estudo clínico ultrapassou o limite superior de 110% do número prescrito de infusões profiláticas.
A equação utilizada para determinar a dose do produto, ajustada pelo peso, utilizado no grupo da profilaxia direcionada pela PK, calculada a partir dos valores de recuperação incremental e meia-vida do participante individualmente, para atingir um nível mínimo ≥ 1 UI/dL no intervalo entre as administrações de 72 horas, é definida a seguir:
- Di = (2)72/ti / ri (i é o indivíduo).
- D = dose alvo de FVIII (UI/kg) que garante que um nível mínimo ≥1 IU/dL seja atingido após 72 horas;
- r = Recuperação incremental do FVIII (UI/dL / UI/kg) determinada pela análise PK do indivíduo;
- t = Meia-vida do FVIII (horas) determinada pela análise PK do indivíduo.
A mediana da taxa de sangramento anual durante o período de terapia conforme a demanda foi de 44 sangramentos por indivíduo por ano, em comparação a 1 sangramento por indivíduo por ano durante qualquer regime profilático, o que foi uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,0001). Vinte e dois de 53 (42%) indivíduos não apresentaram nenhum episódio de sangramento durante a profilaxia por um ano. Embora não tenha havido nenhuma diferença estatisticamente significativa na frequência de sangramento observada entre os dois regimes profiláticos estudados, o estudo clínico não apresentou poder para demonstrar equivalência na taxa de sangramento entre os dois grupos de profilaxia.
Tabela 5: Taxa de Sangramento Anual de Profilaxia em Comparação ao Tratamento Conforme a Demanda
Parâmetros Clínicos | Conforme a Demanda (n=53) | Profilaxia Padrão (n=30) | Profilaxia Direcionada pela PK (n=23) | Profilaxia Padrão ou Direcionada pela PK |
Taxa de Sangramento Anual (ABR) mediana (IQR) 1 | 44,0 (20,8) | 1,0 (2,1) | 1,0 (4,1) | 1,0 (4,1) |
ABR Articular Mediana (IQR) 1 | 38,7 (24,8) | 0,5 (2,0) | 1,0 (4,1) | 1,0 (2,1) |
ABR Não Articular Mediana (IQR) 1 | 4,0 (11,9) | 0,0 (0,0) | 0,0 (0,0) | 0,0 (0,0) |
ABR Espontânea Mediana (IQR) 1 | 32,0 (26,8) | 0,0 (1,9) | 0,0 (2,0) | 0,0 (1,9) |
ABR Traumática Mediana (IQR) 1 | 11,5 (17,2) | 0,0 (1,0) | 1,0 (1,0) | 0,0 (1,0) |
1 Variação interquartis (IQR) é definida como a diferença entre o 75º percentil (3º quartil) e o 25o percentil (primeiro quartil).
As taxas de sangramento anualizadas por categoria de idade tanto durante os regimes de profilaxia sob demanda e padrão ou conduzidos por PK são mostradas na Tabela 6.
Tabela 6: Taxa de Sangramento Anualizada por Faixa Etária e Qualquer Profilaxia versus Conforme a Demanda (de Acordo com o Protocolo)
Faixa Etária | Sob Demanda | ||||
Sob | Mediana | Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos | Mediana | Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos | |
Crianças (≥7 a <12 anos de idade) | 3 | 5,2 | 33% | 44,0 | Todos os indivíduos apresentaram sangramento durante a terapia conforme a demanda |
Adolescentes (≥12 a <16 anos de idade) | 4 | 5,0 | 25% | 58,0 | |
Adultos (≥16 anos de idade ou mais) | 46 | 1,0 | 43% | 44,7 | |
Todos os Indivíduos | 53 | 1,0 | 42% | 44,0 | |
Indução da Tolerância Imunológica
Os dados sobre a indução da tolerância imunológica (ITI) em pacientes com inibidores foram coletados em um total de 85 indivíduos. 11 PUPs pediátricos (estudo de PUP 060103), 30 indivíduos pediátricos a partir da revisão do quadro retrospectivo (estudo 060703) e 44 indivíduos pediátricos e adultos dos quais 36 concluíram a terapia de ITI (Estudo de Segurança Pós-autorização – PASS-INT-004) foram documentados com o tratamento de ITI. Nos pacientes em que a tolerância imunológica foi alcançada, os sangramentos foram prevenidos ou controlados com Fator VIII de Coagulação, e os pacientes continuaram com o tratamento profilático com Fator VIII de Coagulação como terapia da manutenção. 7,8,9,10
Referências bibliográficas:
1. Fator VIII de Coagulação (rAHF-PFM) Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Version Date: 05 APR 17.
2. Fator VIII de Coagulação Full Clinical Study Report 069901. 05 JUN 2002.
3. Saenko E L, Ananyeva N M, Tuddenham E G D, and Kemball-Cook G; Factor VIII – Novel Insights into Form and Function. Brit J Haematol 2002; 119: 323-331.
4. ADVATE Full Clinical Study Report 060102. 15 MAR 2006
5. ADVATE Full Clinical Study Report 069902. 23 OCT 2005
6. ADVATE Full Clinical Study Report 060201. 09 DEC 2010
7. ADVATE Full Clinical Study Report 060103. 23 FEB 2011
8. ADVATE Full Clinical Study Report 060703. 22 FEB 2010
9. ADVATE Full Clinical Study Report (PASS-INT-004). 09 OCT 2015
10. ADVATE Module 2.5 Clinical Overview and Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. 05 MAR 2018
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.
Fator VIII de Coagulação possui o fator VIII de coagulação recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos derivados de plasma. O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. A trombina, então, converte o fibrinogênio em fibrina e um coágulo de fibrina é formado. A hemofilia A é um distúrbio da coagulação sanguínea hereditário, ligado ao sexo, causado pela diminuição dos níveis de atividade do fator VIII e resulta em sangramento profuso em articulações, músculos ou órgãos internos, seja espontaneamente ou como resultado de trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do fator VIII são aumentados pela terapia de reposição, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator e correção da tendência hemorrágica. O nível necessário para que uma hemostase adequada seja atingida varia, dependendo da localização anatômica e gravidade do insulto traumático, se presente.
O fator VIII de coagulação recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas contendo o gene humano do fator VIII de coagulação. Fator VIII de Coagulação contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante.
A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno, referenciado no padrão nº 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 1.0000 UI/mg de proteína.
Fator VIII de Coagulação é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.
Fator VIII de Coagulação é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280 kD. O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea.
Propriedades Farmacocinéticas
Todos os estudos farmacocinéticos com Fator VIII de Coagulação foram conduzidos em pacientes com hemofilia A grave ou moderada (atividade de fator VIII ≤ 2%).
Ao todo, 260 indivíduos forneceram os parâmetros PK que foram incluídos no conjunto total da análise PK. Deste conjunto de análise, 208 indivíduos forneceram os parâmetros PK incluídos no conjunto de análise da PK de acordo com o protocolo. As categorias destas análises para os bebês (1 mês a < 2 anos de idade), crianças (2 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 16 anos de idade) e adultos (16 anos de idade ou mais) foram utilizadas para resumir os parâmetros PK, onde a idade foi definida como a idade no momento da infusão de PK.
Tabela 7: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de Fator VIII de Coagulação por faixa etária
Parâmetro PK (média ± Desvio padrão [DP]) | Crianças pequenas (1 mês até < 2 anos) n = 7 | Crianças (2 até < 12 anos) n = 56 | Adolescentes (12 até < 16 anos) n = 35 | Adultosa (16 anos e superior) |
AUC total (UI * h/dL) | 1240 ± 330 | 1263,40 ± 470,90 | 1300 ± 469 | 1554,88 ± 507,92 |
Recuperação incremental ajustada na Cmax (UI/dL por UI/kg)b | 2,07 ± 0,54 | 1,91 ± 0,50 | 2,05 ± 0,49 | 2,23 ± 0,61 |
Meia-vida (h) | 8,67 ± 1,43 | 10,22 ± 2,72 | 12,00 ± 2,92 | 12,96 ± 4,02 |
Concentração máxima de plasma após infusão – Cmax (UI/dL) | 104 ± 27 | 97,16 ± 27,13 | 103 ± 25 | 112,35 ± 30,27 |
Tempo médio de permanência (h) | 10,42 ± 2,54 | 12,87 ± 3,70 | 14,89 ± 4,61 | 16,37 ± 5,80 |
Volume de distribuição no estado estacionário [Vss] (dL/kg) | 0,43 ± 0,10 | 0,55 ± 0,15 | 0,60 ± 0,14 | 0,55 ± 0,17 |
Clearance (mL/kg*h) | 4,26 ± 1,00 | 4,53 ± 1,51 | 4,21 ± 1,16 | 3,56 ± 1,21 |
a Avalição de PK de 162 indivíduos.
b Calculada como (Cmax – fator VIII basal) dividida pela dose em UI/kg, em que C máx é a medida máxima do fator VIII pós-infusão.
Crianças
Não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as faixas etárias observadas em adultos (16 anos ou mais em comparação com 18 anos ou mais). Entre as crianças (2 até <12 anos), as crianças mais velhas (5 até <12 anos) apresentaram valores mais elevados do que as crianças mais jovens (2 até < 5 anos) nos parâmetros farmacocinéticos AUC total, recuperação incremental na Cmax, t½, Cmax e tempo de retenção médio. O parâmetro farmacocinético Vss foi semelhante para ambos os subgrupos de crianças e o CI foi menor em crianças mais velhas (5 até < 12 anos) do que em crianças mais jovens (2 até < 5 anos).
A recuperação corrigida e a meia-vida foram inferiores em cerca de 20% do que nos adultos.
Atualmente, não existem dados sobre a farmacocinética de Fator VIII de Coagulação em pacientes não tratados anteriormente.
Absorção
Consulte a tabela 7 acima para um resumo da recuperação, AUC e VSS ajustadas nas populações de crianças pequenas, crianças, adolescentes e adultos.
Distribuição
Quando infundido em um paciente hemofílico, o Fator VIII de Coagulação liga-se ao fator de von Willebrand endógeno na circulação do paciente. O complexo do fator VIII/fator de von Willebrand é distribuído primariamente no espaço intravascular.
Metabolismo
Não se aplica.
Eliminação
O clearance do fator VIII é mediado por receptores vasculares, incluindo proteínas relacionadas ao receptor de lipoproteínas de baixa densidade (LPR) e proteoglicanos de sulfato de heparina (HSPGs), por mecanismos que não foram totalmente elucidados.
Estudos não clínicos
Toxicologia Reprodutora
Não foram realizados estudos reprodutores em animais. Devido à resposta imunológica a proteínas heterólogas em animais, após a administração repetida e devido ao risco de reações de incompatibilidade baseadas numa reação de antígeno-anticorpo, os estudos da toxicidade reprodutora e do desenvolvimento não seriam representativos da situação em humanos.