Estradiol + Trimegestona: bula, para que serve e como usar

• Gravidez conhecida ou suspeita.
• Sangramento uterino anormal de causa indeterminada.
• Diagnóstico, suspeita ou antecedente de câncer de mama.
• Neoplasia estrogênio-dependente, diagnosticada ou suspeita (por ex., câncer endometrial, hiperplasia endometrial).
• História atual ou anterior de doença tromboembólica arterial confirmada (p. ex., acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio) ou tromboembolismo venoso (como trombose venosa profunda, embolia pulmonar).
• Disfunção ou doença hepática atual ou crônica.
• Distúrbios trombofílicos conhecidos (por ex., proteína C, proteína S ou deficiência de antitrombina).
• Hipersensibilidade a qualquer dos seus componentes.

Estradiol + Trimegestona é um medicamento classificado na categoria X de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Estradiol + Trimegestona deve ser administrado por via oral.

O tratamento de Estradiol + Trimegestona ciclo é administrado em esquema combinado sequencial (ou cíclico) em ciclos de 28 dias, iniciando com uma drágea de estradiol (drágea rosa claro) por dia durante 2 semanas do Dia 1 ao Dia 14 do ciclo e uma drágea de estradiol/trimegestona (drágea rosa) por dia por 2 semanas do Dia 15 ao Dia 28 do ciclo.

Cada drágea de Estradiol + Trimegestona Contínuo contém 1 mg de estradiol e 0,125 mg de trimegestona. Deve-se tomar uma drágea diariamente durante 28 dias (regime combinado contínuo). Em mulheres que não estão recebendo TRH ou nas que estão trocando de um outro produto de TRH combinada contínua, o tratamento pode ser iniciado em qualquer dia, de acordo com a sua conveniência. Em mulheres que estão sendo transferidas de um esquema de TRH cíclico, o tratamento deve ser iniciado no dia seguinte ao término do esquema anterior.

Os riscos e os benefícios da TRH devem sempre ser cuidadosamente ponderados, inclusive levando-se em consideração o aparecimento de riscos com a continuidade do tratamento. Estrogênios com ou sem progestagênios devem ser prescritos nas doses eficazes mais baixas e pela duração mais curta, de acordo com os objetivos do tratamento e os riscos para cada paciente. Na ausência de dados equivalentes, os riscos da TRH devem ser assumidos como semelhantes para todos os estrogênios e associações de estrogênio mais progestagênio.

Para o tratamento de sintomas do climatério/menopausa, deve-se usar a menor dose eficaz. As pacientes devem ser reavaliadas periodicamente para determinar se ainda existe a necessidade de tratar os sintomas.

A TRH só deve ser mantida enquanto os benefícios de alívio dos sintomas graves superarem os riscos da própria TRH.

Posologia

Situações especiais

Mulheres com insuficiência renal

Não há exigências posológicas especiais para o caso de insuficiência renal leve a moderada. Ainda não foram realizados estudos abrangentes em mulheres com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m² ); portanto, não é possível fazer recomendações posológicas para essa população de pacientes.

Mulheres com insuficiência hepática

O tratamento é contraindicado em mulheres com doença hepática aguda ou crônica.

Conduta para quando a paciente esquecer de tomar o medicamento

Se a paciente esquecer de tomar uma drágea, deve tomá-la em até 12 horas do horário normal da administração; caso contrário, a drágea deve ser desprezada e a paciente deve tomar normalmente a dose do dia seguinte.

Se a paciente esquecer de tomar uma ou mais drágeas, o risco de sangramento de escape ou spotting é maior. Se a paciente tomar inadvertidamente uma drágea a mais, deve tomar normalmente a dose do dia seguinte.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

As reações adversas estão relacionadas abaixo em categorias de frequência:

• Muito Comum: > 10%;
• Comum: > 1% e < 10%;
• Incomum: > 0,1% e < 1%;
• Raro: > 0,01% e < 0,1%;
• Muito Raro: < 0,01%.

Classe de sistema de Órgãos	Frequência	Reação Adversa
Distúrbios do sistema reprodutor e da mama	Muito comum	Dor mamária
	Comum	Hemorragia intermenstrual/dismenorreia; spotting sensibilidade, aumento e secreção das mamas
	Incomum	Alteração do fluxo menstrual; alteração do ectrópio e da secreção cervical
	Raro	Galactorreia; aumento do tamanho de leiomioma uterino
	Muito Raro	Hiperplasia endometrial
Distúrbios gastrintestinais	Incomum	Náusea; inchaço abdominal; dor abdominal
	Raro	Vômito; pancreatite; colite isquêmica.
Distúrbios do sistema nervoso	Incomum	Ansiedade; tontura; cefaleia (incluindo enxaqueca)
	Raro	Exacerbação de epilepsia; AVC
	Muito Raro	Exacerbação de coreia
Distúrbios musculoesqueléticos, ósseos e do tecido conjuntivo	Comum	Artralgias; cãibra nas pernas
Distúrbios psiquiátricos	Comum	Depressão
	Incomum	Alterações da libido; distúrbios de humor; demência
	Raro	Irritabilidade
Distúrbios vasculares	Incomum	Trombose venosa; embolia pulmonar
	Raro	Tromboflebite superficial
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Incomum	Edema
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Incomum	Acne; alopecia; prurido
	Raro	Cloasma/ melasma; hirsutismo; rash cutâneo
	Muito Raro	Eritema multiforme; eritema nodoso
Distúrbios hepatobiliares	Incomum	Doença da vesícula biliar
	Muito raro	Icterícia colestática
Infecções e infestações	Comum	Vaginite
	Incomum	Candidíase vaginal
Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos)	Raro	Câncer de mama, câncer de ovário, alterações fibrocísticas das mamas; intensificação do crescimento de meningioma benigno
	Muito Raro	Câncer endometrial; aumento de hemangiomas hepáticos
Distúrbios do sistema imunológico	Raro	Urticária, angioedema; reações anafiláticas/ anafilactoides
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Raro	Intolerância à glicose
	Muito Raro	Exacerbação de porfiria; hipocalcemia (em pacientes com doença que possam predispor a hipocalcemia grave)
Distúrbios oculares	Incomum	Intolerância a lentes de contato
	Muito raro	Trombose vascular da retina
Distúrbios cardíaco	Raro	Infarto do miocárdio
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	Raro	Exacerbação de asma
Sob investigação	Comum	Alterações de peso (aumento ou diminuição); triglicérides aumentados
	Muito Raro	Aumento da pressão arterial

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Dados de um estudo de interação medicamentosa envolvendo estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona indica que a disposição farmacocinética das duas drogas não é alterada quando elas são administradas concomitantemente. Não foram conduzidos outros estudos de interação medicamentosa com estrogênios equinos conjugados.

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que os estrogênios são metabolizados parcialmente pela isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4). Portanto, ativadores ou inibidores da CYP3A4 podem afetar o metabolismo do estrogênio.

Indutores da CYP3A4, como preparações com a erva de São João (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina e dexametasona, podem diminuir as concentrações plasmáticas dos estrogênios, possivelmente resultando na diminuição dos efeitos terapêuticos e/ou alterações do perfil de sangramento uterino. Inibidores da CYP3A4, como a cimetidina, a eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ritonavir e suco de toranja (grapefruit), podem aumentar as concentrações plasmáticas dos estrogênios e resultar em efeitos colaterais.

A aminoglutetimida administrada concomitantemente com MPA pode deprimir de forma significativa a biodisponibilidade de MPA.

Estudos in vitro demonstraram que a trimegestona pode inibir a isoenzima 2C19 do citocromo P450 (CYP2C19). A relevância clínica não é conhecida; entretanto, a trimegestona pode aumentar moderadamente as concentrações plasmáticas de fármacos metabolizados via CYP2C19, tais como citalopram, imipramina, diazepam e outras drogas relevantes.

Estudos semelhantes in vitro com a isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4), o qual é parcialmente responsável pelo metabolismo da trimegestona, demonstraram um baixo potencial para uma interação. Interações medicamentosas clínicas com substratos de CYP3A4 (p. ex., ciclosporina e outras drogas relevantes) não são esperadas.

Interferências em testes laboratoriais e outros testes de diagnóstico

Interações com testes de laboratório

Tempo de protrombina acelerado, tempo de tromboplastina parcial e tempo de agregação plaquetária; acelerados aumento da contagem de plaquetas; aumento dos fatores II, antígeno VII, antígeno VIII, atividade coagulante VIII, complexo IX, X, XII, VII-X, complexo II-VII-X, e beta-tromboglobulina; diminuição do níveis do antifator Xa e antitrombina III, diminuição da atividade da antitrombina III; aumento dos níveis de fibrinogênio e atividade do fibrinogênio; aumento do antígeno plasminogênio e sua atividade.

Os estrogênios aumentam os níveis da globulina de ligação à tireoide (TBG), resultando em aumento do hormônio tireoidiano total circulante, determinado por iodo ligado à proteína (PBI), níveis de T₄ por coluna ou radioimunoensaio ou níveis de T₃ por radioimunoensaio. A captação de T₃ por resina diminui, refletindo os níveis elevados de TBG. Não há alteração nas concentrações de T₃ e T₄ livres.

Outras proteínas de ligação podem estar aumentadas, por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides, globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG), resultando no aumento dos corticosteroides e esteroides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações de hormônios biologicamente ativos ou livres podem ser diminuídas.

Pode haver aumento de outras proteínas plasmáticas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-1- antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento da concentração plasmática da subfração do colesterol HDL e HDL2, redução das concentrações do colesterol LDL, aumento dos níveis de triglicérides.

Pode haver intolerância à glicose.

Pode haver diminuição da resposta à metirapona.

Retenção de Líquido

Como estrogênios mais progestagênios podem causar certo grau de retenção líquida, pacientes com condições que possam ser influenciadas por esse fator, como disfunção cardíaca ou renal, devem ser observadas cuidadosamente quando receberem estrogênios.

Hipertrigliceridemia

No estudo Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen (HOPE), a média percentual de aumento da linha de base dos níveis séricos de triglicérides, após um ano de tratamento com ECs 0,625 mg, 0,45 mg e 0,3 mg em comparação com o placebo, os aumentos foram de 34,3, 30,2, 25,1 e 10,8 por centro a partir da linha de base, respectivamente.

No estudo Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen (HOPE), a média percentual de aumento da linha de base aumenta dos níveis séricos de triglicérides, após um ano de tratamento com ECs/MPA 0,625/2,5 mg, 0,45/1,5 mg e 0,3/1,5 mg em comparação com o placebo, os aumentos foram de 32,8, 24,8, 24,1 e 10,8 por cento a partir da linha de base, respectivamente.

Deve-se ter cuidado com pacientes com hipertrigliceridemia preexistente, uma vez que casos raros de aumentos excessivos de triglicerídeos plasmáticos evoluindo para pancreatite foram relatados com terapia estrogênica nessa população.

Alteração da Função Hepática e Histórico de Icterícia Colestática

Deve-se ter cuidado com pacientes com histórico de icterícia colestática associada a uso anterior de estrogênios ou a gravidez e, no caso de recorrência, o medicamento deve ser descontinuado. Estrógenos podem ser mal metabolizados em pacientes com a função hepática comprometida.

Elevação da Pressão Arterial

Em um pequeno número de casos relatados, aumentos consideráveis da pressão arterial durante a TRE foram atribuídos a reações idiossincráticas aos estrogênios. Em um estudo clínico amplo, randomizado, controlado por placebo não se observou efeito generalizado da TRE sobre a pressão arterial.

Exacerbação de Outras Condições

A TRH pode causar exacerbação da asma, epilepsia, enxaqueca, com ou sem aura, porfiria, otoscleroses, lúpus eritematoso sistêmico e hemangiomas hepáticos e deve ser utilizada com cuidado em mulheres com essas condições.

A endometriose pode ser exacerbada com a administração da TRE. Foram relatados alguns poucos casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais em mulheres tratadas com a terapia de estrogênio isoladamente pós-histerectomia. Para mulheres com endometriose residual pós-histerectomia conhecida, deve-se considerar a adição de progestagênio.

Hipocalcemia

Estrogênios devem ser utilizados com cuidado em pacientes com doenças que possam predispor a hipocalcemia grave.

Hipotireoidismo

A administração de estrogênio leva a um aumento dos níveis da globulina de ligação à tireoide (TBG). Pacientes em terapia de reposição de hormônio tireoidiano, que também estão recebendo estrogênios, podem necessitar de doses maiores de sua terapia de reposição tireoidiana. Deve-se monitorar a função tireoidiana dessas mulheres para manter os níveis de hormônios tireoidianos livres em um intervalo aceitável.

Sangramento Uterino

Algumas pacientes podem desenvolver sangramento uterino anormal.

Monitorização Laboratorial

A administração de estrogênios deve ser orientada pela resposta clínica e não pelos níveis hormonais (p. ex.: estradiol, FSH).

Gravidez

Estradiol + Trimegestona não deve ser usado durante a gravidez.

Se ocorrer gravidez durante o uso de Estradiol + Trimegestona , o tratamento deve ser descontinuado imediatamente. Para trimegestona, não estão disponíveis dados clínicos em gestantes expostas ao medicamento. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial em humanos é desconhecido.

Lactação

Foi demonstrado que a administração de estrogênio a lactantes diminui a quantidade e qualidade do leite materno. Foram identificadas quantidades detectáveis de estrogênios no leite de lactantes que receberam o medicamento. Deve-se ter cautela quando estrogênios são administrados a lactantes.

Estradiol + Trimegestona não é indicado durante a lactação.

Uso Pediátrico

Não foram conduzidos estudos clínicos na população pediátrica, de forma que o medicamento não pode ser usado com segurança em menores de 18 anos.

A segurança e eficácia de Estradiol + Trimegestona não foi estabelecida em pacientes pediátricos. Tratamento com estrógenos em meninas na puberdade induz desenvolvimento precoce das mamas e cornificação da vagina e pode induzir sangramento uterino.

Estudo WHI (Women’s Health Initiative)

No subestudo do WHI com a associação estrogênio mais progestagênio (0,625 mg ECs mais 2,5 mg MPA, versus placebo), houve maior risco relativo de AVC não fatal e câncer de mama invasivo em mulheres com mais de 65 anos de idade.

No subestudo do WHI com estrogênio isoladamente (0,625 mg ECs diariamente versus placebo), houve maior risco relativo de AVC em mulheres com mais de 65 anos de idade.

WHIMS (Women’s Health Initiative Memory Study)

No WHIMS com mulheres na pós-menopausa de 65 a 79 anos de idade, houve risco aumentado de desenvolver possível demência em mulheres que receberam a associação estrogênio mais progestagênio ou estrogênio isoladamente quando comparado ao placebo. Não se sabe se esse achado se aplica a mulheres mais jovens na pós-menopausa.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Advertências

Gerais

Riscos adicionais ou aumentados podem estar associados ao uso da terapia de estrogênio mais progestagênio combinados em comparação aos esquemas com estrogênio isoladamente. Estes incluem um risco aumentado de infarto do miocárdio, embolia pulmonar, câncer de mama invasivo e câncer de ovário.

Risco Cardiovascular

A terapia de reposição hormonal (TRH) vem sendo associada a um aumento do risco de infarto do miocárdio (IM), bem como de acidente vascular cerebral (AVC), trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP).

Foi relatado que a terapia de reposição estrogênica (TRE) aumenta o risco de acidente vascular cerebral (AVC) e trombose venosa profunda (TVP).

As pacientes com fatores de risco para distúrbios trombóticos devem ser atentamente observadas.

Pacientes com risco de desenvolver enxaqueca com aura tem mais risco de isquemia por acidente vascular cerebral e devem ser mantidos sob cuidadosa observação.

Acidente Vascular Cerebral

No subestudo da associação estrogênio mais progestagênio do estudo do Whoman´s Health Initiative (WHI), foi relatado aumento estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral (AVC) em todas as mulheres recebendo diariamente estrogênios conjugados (ECs) (0,625 mg) mais acetato de medroxiprogesterona (MPA) (2,5 mg) em comparação às mulheres que receberam o placebo (33 versus 25 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e se manteve.

No subestudo do estudo WHI com estrogênio isoladamente, foi relatado aumento estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral (AVC) nas mulheres com 50 a 79 anos de idade tratadas ECs (0,625 mg) em comparação às mulheres que receberam o placebo (45 versus 33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado durante o primeiro ano e se manteve.

Análises do subgrupo de mulheres com 50 a 59 anos de idade sugerem que não há aumento do risco de AVC para aquelas mulheres tratadas com ECs (0,625 mg) versus aquelas tratadas com placebo (18 versus 21 por 10.000 mulheres-ano).

Se houver ocorrência ou suspeita de AVC, os estrogênios devem ser descontinuados imediatamente.

Doença Coronariana

No subestudo da associação estrogênio mais progestagênio do estudo WHI, houve aumento estatisticamente não significativo do risco de eventos de doença cardíaca coronariana (DCC) (definidos como IM não-fatal, IM silencioso ou óbito devido a DCC) em mulheres tratadas com a associação estrogênio mais progestagênio em comparação às que receberam o placebo (41 versus 34 por 10.000 pessoas-ano). Foi demonstrado aumento do risco relativo no primeiro ano e foi relatada tendência à redução do risco relativo do segundo ao quinto ano.

No subestudo do estudo WHI com estrogênio isoladamente, não foi relatado efeito global sobre os eventos de DCC em mulheres tratadas com estrogênio isoladamente em comparação às que receberam placebo.

Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca estabelecida (n = 2.763, idade média de 66,7 anos), um estudo clínico controlado de prevenção secundária de doença cardiovascular (Estudo HERS – Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), o tratamento oral com estrogênios equinos conjugados associados ao acetato de medroxiprogesterona não demonstrou benefícios cardiovasculares. Durante um seguimento médio de 4,1 anos, o tratamento oral com estrogênios equinos conjugados associados ao acetato de medroxiprogesterona não diminuiu a taxa global de eventos de DCC em mulheres na pós-menopausa com doença coronariana estabelecida. Houve mais eventos de DCC no grupo tratado com hormônio do que no grupo placebo no primeiro ano, mas não nos anos seguintes.

Depois do Estudo HERS original, 2.321 mulheres concordaram em participar de uma extensão desse estudo de forma aberta, denominada HERS II. O seguimento médio no HERS II foi de 2,7 anos, resultando em um acompanhamento total de 6,8 anos. As taxas de eventos de DCC foram equivalentes nas mulheres do grupo tratado com hormônio e nas do grupo placebo nos Estudos HERS e HERS II e nos dois combinados.

Tromboembolismo Venoso

No subestudo da associação estrogênio mais progestagênio do estudo WHI (vide item 2. Resultados de Eficácia), relatou-se um aumento estatisticamente significativo de 2 vezes na taxa de tromboembolismo venoso (TEV) [trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP)] em mulheres tratadas com a associação estrogênio mais progestagênio em comparação às que receberam placebo (35 versus 17 por 10.000 pessoas-ano). Também foram demonstrados aumentos estatisticamente significativos tanto do risco de TVP (26 versus 13 por 10.000 pessoas-ano) como do de EP (18 versus 8 por 10.000 pessoas-ano). O aumento do risco de TEV foi observado no primeiro ano e se manteve.

No subestudo do WHI com estrogênio isoladamente, relatou-se que o risco aumentado de TVP foi estatisticamente significativo (23 versus 15 por 10.000 pessoas-ano). Foi relatado aumento do risco de EP, embora não tenha alcançado significância estatística. Foi demonstrado aumento do risco de TEV (TVP e EP) durante os dois primeiros anos (30 versus 22 por 10.000 pessoas-ano).

Se houver ocorrência ou suspeita de TEV, os estrogênios devem ser descontinuados imediatamente.

Se ocorrerem anormalidades visuais ou se houver perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose, diplopia ou enxaqueca, interromper o uso de Estradiol + Trimegestona até que se realize uma avaliação. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares retinianas, Estradiol + Trimegestona deve ser descontinuado. Trombose vascular retiniana foi relatada em pacientes que recebem estrogênio com ou sem progestagênio.

Se possível, Estradiol + Trimegestona deve ser descontinuado, no mínimo, quatro a seis semanas antes de cirurgia associada a um aumento no risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.

Neoplasias Malignas

Câncer Endometrial

A hiperplasia endometrial (um possível precursor do câncer endometrial) foi relatada em aproximadamente 1% ou menos em paciente em tratamento com estrógenos/progestagênio. O uso de estrogênios isolados em mulheres com um útero intacto foi associado com um aumento do risco de câncer endometrial (vide item 2. Resultados de Eficácia). O risco relatado de câncer endometrial entre as usuárias de estrogênio isolado é cerca de 2 a 12 vezes maior do que nas não-usuárias e, aparentemente, depende da duração do tratamento e da dose de estrogênio.

O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com risco 15 a 24 vezes maior para terapias de 5 a 10 anos ou mais, persistindo por, no mínimo, 8 a 15 anos após a descontinuação da TRE. Demonstrou-se que o acréscimo de um progestagênio à terapia estrogênica pós-menopausa reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do câncer endometrial.

Em um subgrupo do WHI (vide item 2. Resultados de Eficácia) não se observou aumento do risco de câncer endometrial após tratamento médio de 5,6 anos com a associação estrogênio mais progestagênio em comparação ao placebo. É importante que todas as mulheres que recebem estrogênio ou a associação estrogênio mais progestagênio sejam acompanhadas clinicamente. Medidas diagnósticas adequadas devem ser adotadas para excluir a presença de doença maligna em todos os casos de sangramento uterino anormal persistente ou recorrente nãodiagnosticado.

Câncer de Mama

Foram relatados resultados inconsistentes sobre o risco de câncer de mama em estudos envolvendo o uso de estrogênios por mulheres na pós-menopausa. O estudo clínico randomizado mais importante com relação ao fornecimento de informações sobre esse assunto é o estudo Women´s Health Initiative (WHI) (vide item 2. Resultados de Eficácia). No subestudo do WHI com estrogênio isolado, após uma média de 7,1 anos de acompanhamento, estrogênios conjugados (0,625 mg por dia) não foram associados com um aumento do risco de câncer de mama invasivo.

Analises do estado de saúde de pacientes que foram acompanhados por uma média de 10,7 anos depois da intervenção com EC, demonstraram que o risco de câncer de mama invasivo em mulheres histerectomizadas aleatoriamente selecionadas para EC versus placebo foi similar durante a fase de intervenção e pós-intervenção. A incidência cumulativa de câncer de mama de 0,27% (HR, 0,77; 95% CI, 0,62-0,95) observada no grupo EC (n=151) foi menor (estatisticamente significante) quando comparada com 0,35% no grupo placebo (n=199).

Alguns estudos observacionais relataram um risco aumentado de câncer de mama devido à terapia com estrogênio isolado após vários anos de uso. O risco aumentou com a duração do uso e pareceu retornar ao valor basal dentro de aproximadamente 5 anos após a interrupção do tratamento.

No subestudo da associação estrogênio mais progestagênio, após um seguimento médio de 5,6 anos, o subestudo do estudo WHI relatou um aumento do risco de câncer de mama invasivo [RR 1,24, intervalo de confiança nominal (ICn) de 95% 1,01-1,54]; os casos de câncer de mama invasivo foram maiores e diagnosticados em um estágio mais avançado no grupo de tratamento ativo do que no grupo placebo. O risco absoluto foi de 41 versus 33 casos por 10.000 pessoas-ano com a associação estrogênio mais progestagênio em comparação ao placebo, respectivamente.

A doença metastática foi rara, sem diferenças aparentes entre os grupos. Outros fatores prognósticos, como subtipo histológico, grau e status de receptor hormonal, não foram diferentes entre os grupos.

Os estudos epidemiológicos (não necessariamente incluindo Estradiol + Trimegestona) relataram um aumento do risco de câncer de mama em mulheres que tomam estrogênio ou estrogênio mais progestagênio associados para TRH por vários anos. O risco aumentado cresce com a duração do uso e parece retornar ao valor basal em cerca de 5 anos após a interrupção do tratamento. Esses estudos também sugerem que o risco de câncer de mama é maior e torna-se evidente mais cedo com a terapia combinada de estrogênio mais progestagênio do que com o uso isolado de estrogênio.

Os estudos que avaliaram diversas formulações de TRH não demonstraram variações significativas no risco relativo de câncer de mama entre as formulações, independentemente dos componentes estrogênio mais progestagênio, doses, esquemas ou via de administração.

De acordo com os dados dos estudos epidemiológicos, estima-se que aproximadamente 32 em cada 1.000 mulheres que nunca usaram TRH sejam diagnosticadas com câncer de mama entre os 50 e 65 anos de idade. Entre as 1.000 usuárias atuais ou recentes de preparações contendo apenas estrogênio, estima-se que 5 e 10 anos de uso desde os 50 anos de idade resultam, respectivamente, em 1,5 [intervalo de confiança (IC) de 95%, 0-3] e 5 (IC de 95%, 3-7), casos a mais de câncer de mama diagnosticados até os 65 anos. Os números correspondentes para as usuárias de estrogênio mais progestagênio associados são 6 (IC de 95%, 5-7) e 19 (IC de 95%, 18-20), respectivamente.

Relatou-se que o uso de estrogênio isoladamente e estrogênio associado ao progestagênio aumenta o número de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.

Câncer de Ovário

Em alguns estudos epidemiológicos, o uso da associação estrogênio mais progestagênio e produtos de estrogênios isolados tem sido associado com um risco aumentado de câncer de ovário durante múltiplos anos de uso. Outros estudos epidemiológicos não encontraram essas associações. A análise dos dados do estudo WHI sugere que a terapia com a associação estrogênio mais progestagênio pode aumentar o risco de câncer de ovário.

Demência

O subestudo estrogênio-progestagênio do Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) – estudo auxiliar do WHI aplicado a mulheres de 65 a 79 anos na pós-menopausa – relatou um risco aumentado da probabilidade de desenvolver demência quando comparado com placebo (RR 2.05 (95% IC, 1,21-3,48).

Não se sabe ao certo se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa.

Doença da Vesícula Biliar

Relatou-se um aumento de 2 a 4 vezes no risco de doença da vesícula biliar com necessidade de cirurgia em mulheres tratadas com terapia estrogênica / hormonal (TRE/TRH).

Sistema Imunológico

Angioedema

Estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema, particularmente em mulheres com histórico de angioedema hereditário.

Resultados de Eficácia

Estradiol + Trimegestona Ciclo

Vários estudos foram realizados para avaliar a eficácia, a tolerabilidade e a segurança de Estradiol + Trimegestona Ciclo.

Dentre eles destaca-se o estudo de Pornel e Spielmann, um estudo conduzido em 8 países e incluiu 1218 mulheres entre 40 e 65 anos.

Estas mulheres foram randomizadas aleatoriamente para receber Estradiol + Trimegestona, 1 mg de 17 β- estradiol (para uso do 1º ao 14º dia) e 1 mg de 17 β-estradiol e 0,250 mg de trimegestona (para uso do 15º ao 28º dia), 1 mg de 17 β-estradiol (para uso do 1º ao 14º dia) e 1 mg de 17 β-estradiol e 0,125 mg de trimegestona (para uso do 15º ao 28º dia) ou 1 mg de valerato de estradiol (para uso do 1º ao 16º dia) e 1 mg de valerato de estradiol e 1 mg de noretisterona (para uso do 17º ao 28º dia), sendo acompanhadas por 13 ciclos (1 ano), e destas, 531 foram acompanhadas por mais um ano.

Este estudo demonstrou a eficácia de Estradiol + Trimegestona na redução dos sintomas vasomotores, na melhora dos distúrbios psicofuncionais como distúrbio do sono, sintomas urogenitais, alteração de libido, alteração de humor e de concentração, na melhora da qualidade de vida e no índice de Kupperman, assim como na proteção endometrial e também demonstrou favorável perfil de sangramento e ser bem tolerado.

Em outro estudo, Warming e colaboradores, demonstraram a eficiência da associação entre estradiol e trimegestona na prevenção da osteoporose e no aumento da densidade óssea em mulheres na pós-menopausa com osteopenia.

Estradiol + Trimegestona Contínuo

Vários estudos foram realizados para avaliar a eficácia, a tolerabilidade e a segurança de Estradiol + Trimegestona Contínuo. Dentre eles destaca-se o estudo de Gambacciani, Spielmann e Genazzani que demonstrou rápido inicio de ação em melhorar efetivamente os sintomas da menopausa, adequada proteção do endométrio e favorável perfil de sangramento com comprovada segurança.

Da mesma maneira, Bouchard e colaboradores,observaram favorável padrão de sangramento e adequado efeito protetor do endométrio.

Em outro estudo, Warming e colaboradores, demonstraram a eficiência de Estradiol + Trimegestona Contínuo na prevenção da osteoporose e no aumento da densidade óssea em mulheres na pós-menopausa com osteopenia.

Efeitos nos Sintomas Vasomotores

No primeiro ano do estudo Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen (HOPE), um total de 2.805 mulheres na pós-menopausa (idade média de 53,3 ± 4,9 anos) foram randomizadas em um dos oito grupos do tratamento, recebendo placebo ou estrogênios conjugados (ECs), com ou sem acetato de medroxiprogesterona (MPA).

Avaliou-se a eficácia sobre os sintomas vasomotores durante as primeiras 12 semanas de tratamento em um subconjunto de mulheres sintomáticas (n = 241) que apresentaram pelo menos sete episódios de fogachos moderados a graves diariamente, ou pelo menos 50 episódios de fogachos moderados a graves durante a semana anterior à randomização. Demonstrou-se que o alívio da frequência e da gravidade dos sintomas vasomotores moderados a severos foi estatisticamente superior com ECs/MPA (0,625 mg/2,5 mg, 0,45 mg/1,5 mg, 0,3 mg/1,5 mg) em comparação ao placebo nas semanas 4 e 12. A Tabela 1 mostra o número médio ajustado de fogachos nos grupos de tratamento com ECs/MPA (0,625 mg/2,5 mg, 0,45 mg/1,5 mg, 0,3 mg/1,5 mg) e placebo durante o período inicial de 12 semanas.

^a Identificado pela dosagem (mg) de ECs/MPA ou placebo.
^b Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos 0,625 mg/2,5 mg, 0,45 mg/1,5 mg e 0,3 mg/1,5 mg em qualquer tempo.
DP = desvio padrão.

Efeitos na Atrofia Vulvar e Vaginal

Os resultados das taxas de maturação vaginal nos ciclos 6 e 13 mostraram que as diferenças com placebo foram estatisticamente significativas (p<0,001) para todos os grupos de tratamento.

Efeitos no Endométrio

Em um estudo clínico randomizado de 1 ano com 1.376 mulheres (idade média de 54 ± 4,6 anos) com ECs 0,625 mg/MPA 2,5 mg (n = 340), ECs 0,625 mg/MPA 5 mg (n = 338), ECs 0,625 mg + MPA 5 mg (n = 351) ou ECs 0,625 mg (ECs 0,625 mg) (n = 347), os resultados de biopsias avaliáveis em 12 meses (n = 279, 274, 277 e 283, respectivamente) mostraram reduzir o risco de hiperplasia endometrial nos dois grupos de tratamento de ECs/MPA (menos que 1%) e no grupo de tratamento de ECs+MPA (menos que 1%; 1% quando foi incluída hiperplasia focal) quando comparados ao grupo com ECs isolados (8%; 20% quando foi incluída hiperplasia focal) (ver Tabela 2).

* Significante (p < 0,001) em comparação com ECs (0,625 mg) isolado.

No primeiro ano do estudo Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen (HOPE), 2.001 mulheres (idade média de 53,3 ± 4,9 anos), das quais 88% eram caucasianas, foram tratadas com ECs isolados 0,625 mg (ECs 0,625 mg) (n = 348), ECs isolados 0,45 mg (n = 338), ECs isolados 0,3 mg (ECs 0,3 mg) (n = 326) ou ECs 0,625 mg/MPA 2,5 mg (n = 331), ECs 0,45 mg/MPA 1,5 mg (n = 331) ou ECs 0,3 mg/MPA 1,5 mg (n = 327). Os resultados de biopsias endometriais avaliáveis em 12 meses mostraram reduzir o risco de hiperplasia endometrial ou câncer nos grupos de tratamento com ECs/MPA em comparação aos grupos de tratamento correspondentes com ECs isolados, exceto para os grupos ECs 0,3 mg/MPA 1,5 mg e ECs isolados 0,3 mg (ECs 0,3 mg) no qual houve apenas um caso (ver Tabela 3).

Não foi observada hiperplasia endometrial ou câncer em pacientes tratadas com regime combinado contínuo que continuaram o segundo ano no subestudo de osteoporose e metabolismo do estudo HOPE (ver Tabela 4).

^a Todos os casos de hiperplasia/câncer foram hiperplasia endometrial, exceto para uma paciente no grupo ECs 0,3 mg diagnosticada com câncer endometrial na biopsia endometrial e uma paciente no grupo ECs/MPA (0,45 mg/1,5 mg) diagnosticada com câncer endometrial, baseado na biopsia endometrial.
^b Dois (2) patologistas primários avaliaram cada biopsia endometrial. Onde houve falta de concordância sobre a presença ou ausência de hiperplasia/câncer entre os dois, um terceiro patologista participou da decisão (consenso).
^c Para que uma biopsia endometrial fosse contada como hiperplasia ou câncer endometrial consensual, pelo menos 2 patologistas tinham que concordar com o diagnóstico.
^d Significante (p < 0,05) em comparação com a dose correspondente de ECs isoladamente.
^e Não significante em comparação com a dose correspondente de ECs isoladamente.

^a Todos os casos de hiperplasia/câncer foram hiperplasia endometrial em pacientes que continuarão pelo segundo ano no subestudo de osteoporose e metabolismo do estudo HOPE.
^b Dois (2) patologistas primários avaliaram cada biopsia endometrial. Onde houve falta de concordância sobre a presença ou ausência de hiperplasia/câncer entre os dois, um terceiro patologista participou da decisão (consenso).
^c Para que uma biopsia endometrial fosse contada como hiperplasia ou câncer endometrial consensual, pelo menos 2 patologistas tinham que concordar com o diagnóstico.
^d Significante (p < 0,05) em comparação com a dose correspondente de ECs isoladamente.

Efeitos no Sangramento Uterino ou Spotting

Os efeitos de ECs/MPA no sangramento uterino ou spotting, conforme registrado diariamente em cartões diários, foram avaliados em dois estudos clínicos. Os resultados são mostrados nas Figuras 1 e 2.

Ciclo

Figura 1. Paciente com amenorreia em ciclos consecutivos ao longo do tempo – porcentagens de mulheres sem sangramento ou spotting em um determinado ciclo até o ciclo 13 na população com intenção de tratar.

Nota: É mostrada a porcentagem de pacientes amenorreicas em um determinado ciclo e até o ciclo 13. Se dados estivessem faltando, era considerado o valor de sangramento do último dia relatado.

Figura 2. Pacientes com amenorreia em ciclos consecutivos ao longo do tempo- porcentagens de mulheres sem sangramento ou spotting em um determinado ciclo até o ciclo 13 na população com intenção de tratar.

Nota: É mostrada a porcentagem de pacientes amenorreicas em um determinado ciclo e até o ciclo 13. Se dados estivessem faltando, era considerado o valor de sangramento do último dia relatado.

Efeitos na densidade de mineral óssea

Estudo Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen (HOPE)

O estudo HOPE foi um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo/substância ativa, multicêntrico de mulheres saudáveis na pós-menopausa, com útero intacto. As mulheres (idade média de 53,3 ± 4,9 anos) estavam, em média, 2,3 ± 0,9 anos em menopausa e tomavam um comprimido de 600 mg de cálcio diariamente. As mulheres não recebiam suplementos de vitamina D. Elas foram tratadas com ECs/MPA (0,625 mg/2,5 mg, 0,45 mg/1,5 mg, 0,3 mg/1,5 mg), doses comparáveis de ECs isolados ou placebo. A prevenção da perda óssea foi avaliada pela medida da densidade mineral óssea (BMD), primeiramente na coluna lombar anteroposterior (L2 a L4). Secundariamente, foram analisadas também as medidas de BMD do corpo inteiro, do colo e do trocânter femoral. Osteocalcina sérica, cálcio urinário, e N-telopeptídeo foram usados como marcadores do turnover ósseo (BTM) nos ciclos 6, 13, 19, e 26.

Pacientes com intenção de tratar

Todos os grupos de tratamento com medicamento mostraram diferenças significativas em relação ao placebo em cada um dos quatro parâmetros final de BMD nos ciclos 6, 13, 19, e 26. As alterações percentuais da fase basal à avaliação final são mostradas na Tabela 5.

^a Identificado pela dosagem (mg/mg) de ECs/MPA ou placebo.
EP = erro padrão.

A Figura 3 mostra o percentual cumulativo de mulheres com alterações a partir da fase basal da BMD na coluna espinhal igual ou maior que o valor mostrado no eixo x.

Figura 3. Percentual cumulativo de indivíduos com alterações a partir da fase basal da BMD de coluna espinhal para determinada magnitude ou maior nos grupos ECs/MPA e placebo

As alterações percentuais da média a partir da fase base da BMD da L2 a L4 para mulheres que completaram o estudo de densidade óssea estão demonstradas com barras de erro padrão por grupo de tratamento na Figura 4. Diferenças significativas entre cada um dos grupos de dosagem ECs/MPA e placebo foram encontradas nos ciclos 6, 13, 19 e 26.

Figura 4. Alteração percentual da média ajustada (EP) a partir da fase basal da BMD na coluna espinhal em cada ciclo para os grupos de ECs/MPA e placebo

Os marcadores do turnover ósseo osteocalcina sérica e N-telopeptídeo urinário diminuíram significativamente (p<0,001) em todos os grupos de tratamento com medicamento nos ciclos 6, 13, 19, e 26 em comparação ao grupo placebo. As diminuições médias maiores a partir da fase basal foram observadas nos grupos que receberam medicamento do que no grupo placebo. As diferenças significativas em relação ao placebo foram menos frequentemente observadas no cálcio urinário; somente com ECs 0,625 mg/MPA 2,5 mg e ECs 0,45 mg/MPA 1,5 mg houve significativamente diminuições médias maiores que com placebo em 3 ou mais de 4 pontos de tempo.

Estudos Women´s Health Initiative (WHI)

O estudo Women’s Health Initiative (WHI) incluiu aproximadamente 27.000 mulheres predominantemente saudáveis na pós-menopausa em dois subestudos para avaliar os riscos e benefícios de estrogênios equinos conjugados (ECs) [0,625 mg diariamente] isolados ou em combinação com acetato de medroxiprogesterona (MPA) [0,625 mg / 2,5 mg diariamente] em comparação a placebo na prevenção de certas doenças crônicas. O parâmetro primário foi a incidência de doença coronariana cardíaca (DCC), definida como infarto do miocárdio não fatal (IM), IM silencioso e morte por DCC, com câncer de mama invasivo como resultado adverso primário. Um índice global incluiu a ocorrência precoce de DCC, câncer de mama invasivo, acidente vascular cerebral (AVC), embolia pulmonar (EP), câncer endometrial (somente no subestudo com ECs+MPA), câncer colorretal, fratura de quadril, ou morte devido a outras causas. O subestudo não avaliou os efeitos de ECs+MPA ou ECs isolados sobre os sintomas da menopausa.

O subestudo de estrogênio mais progestagênio foi interrompido precocemente. De acordo com a regra pré-definida para a interrupção, após um acompanhamento médio de 5,6 anos de tratamento, o aumento no risco de câncer de mama e eventos cardiovasculares superaram os benefícios específicos incluídos no índice global. O risco absoluto excessivo de eventos incluídos no índice global foi de 19 por 10.000 mulheres-ano.

Para aqueles resultados incluídos no índice global do WHI que alcançaram significância estatística após acompanhamento de 5,6 anos, os riscos absolutos excessivos por 10.000 mulheres-ano no grupo tratado com ECs+MPA foram 8 vezes mais AVCs, 10 vezes mais EPs e 8 vezes mais cânceres de mama invasivos, enquanto que as reduções de risco absoluto por 10.000 mulheres-ano foram de 6 vezes menos cânceres colorretais e 5 vezes menos fraturas de quadril.

Resultados do subestudo de estrogênio mais progestagênio de WHI que incluíram 16.608 mulheres (idade média de 63 anos; variação de 50 a 79: 83,9% Brancas, 6,8% Negras, 5,4% Hispânicas, 3,9% Outras) são apresentados na Tabela 6. Esses resultados refletem os dados adjudicados centralmente após um acompanhamento médio de 5,6 anos.

^a Adaptado a partir de inúmeras publicações do WHI. Publicações WHI podem ser encontradas em: www.nhlbi.nih.gov/whi.
^b Os resultados são baseados nos dados definidos centralmente.
^c Intervalos de confiança nominais não ajustados para verificações e comparações múltiplas.
^d Não incluído no “índice global”.
^e Inclui câncer de mama metastático e não metastático, com exceção de câncer de mama in situ.
^f Todas as mortes, exceto as de câncer de mama ou colorretal, DCC determinado/provável, EP ou doença cerebrovascular.
^g Um subconjunto de eventos foi combinado em um “índice global” definido como a ocorrência mais precoce de eventos de DCC, câncer de mama invasivo, AVC, EP, câncer colorretal, fratura de quadril ou morte devido a outras causas.

O tempo de início da terapia estrogênica relativo ao início da menopausa pode afetar o perfil geral de riscos e benefícios. O subestudo com estrogênio mais progestagênio do WHI estratificado por idade mostrou em mulheres de 50-59 anos de idade uma tendência não significativa em direção ao risco reduzido para mortalidade total [HR 0,69 (IC 95% 0,44 – 1,07)].

^a DCC definida como infarto do miocárdio ou morte coronariana.
^b Risco absoluto por 10.000 pessoas-ano.
^c Relações de risco de TEV (tromboembolismo venoso) comparadas a mulheres com 50 – 59 anos de idade recebendo placebo.
^d Intervalos de confiança não relatados.

Estudo da Memória da Women’s Health Initiative

No Estudo da Memória do Women’s Health Initiative (WHIMS) com estrogênio mais progestagênio, um estudo auxiliar do WHI, foram inscritas 4.532 mulheres predominantemente saudáveis e na pós-menopausa com 65 anos de idade ou mais velhas (47% com 65 a 69 anos de idade; 35% com 70 a 74 anos de idade; e 18% com 75 anos ou mais) para avaliar os efeitos de ECs (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) administrados diariamente na incidência de possível demência (resultado primário) em comparação ao placebo.

Após um acompanhamento médio de quatro anos, um risco relativo de possível demência para ECs (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) versus placebo foi de 2,05 (IC de 95% 1,21-3,48). O risco absoluto de possível demência para ECs (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) versus placebo foi de 45 versus 22 casos por 10.000 mulheres-ano. Conforme definido neste estudo, possível demência incluiu doença de Alzheimer (DA), demência vascular (DV) e tipos mistos (contendo características de ambas DA e DV). A classificação mais comum de possível demência no grupo de tratamento e no grupo placebo foi DA.11 Considerando que o subestudo foi conduzido com mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se estes achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa, ou se estão associados a achados relacionados à idade.

Características Farmacológicas

Descrição

Estradiol + Trimegestona é uma associação de estradiol e trimegestona.

Estradiol

O princípio ativo, um 17-beta-estradiol sintético, é química e biologicamente idêntico ao estradiol endógeno humano. Repõe a perda da produção de estrogênio após a menopausa e alivia os sintomas da menopausa. O estradiol previne a perda óssea após a menopausa ou após a ooforectomia.

Trimegestona

A trimegestona é um progestagênio 19-norpregnano, com afinidade in vitro pelo receptor de progesterona aproximadamente 6 vezes maior do que a da própria progesterona. A trimegestona não tem atividade androgênica, estrogênica, mineralocorticoide, glicocorticoide ou antiglicocorticoide significante in vivo.

Como o estrogênio promove o crescimento do endométrio, o estradiol isolado aumenta o risco de hiperplasia e câncer endometriais. Além disso, o progestagênio reduz, mas não elimina totalmente, o risco induzido pelos estrogênios de hiperplasia endometrial em mulheres não-histerectomizadas.

Informações clínicas sobre Estradiol + Trimegestona

• Alívio dos sintomas da menopausa nas primeiras semanas de tratamento.
• Amenorreia em pelo menos 81% das mulheres a partir do Ciclo 6 e em até 94% no segundo ano de tratamento.

Mecanismo de Ação

Estrogênios endógenos são responsáveis, em grande parte, pelo desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutivo feminino e características sexuais secundárias. Embora os estrogênios circulantes existam em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas, o estradiol é o principal estrogênio humano intracelular e é substancialmente mais potente que seus metabólitos, estrona e estriol, no nível de receptor.

A fonte primária de estrogênio em mulheres adultas com ciclos normais é o folículo ovariano, que secreta de 70 a 500 mcg de estradiol diariamente, dependendo da fase do ciclo menstrual.Após a menopausa, a maioria do estrogênio endógeno é produzido pela conversão da androstenediona, secretada pelo córtex adrenal, em estrona nos tecidos periféricos. Portanto, a estrona e sua forma sulfato-conjugada, sulfato de estrona, são os estrogênios circulantes mais abundantes em mulheres na pós-menopausa.

Os estrogênios agem através da ligação aos receptores nucleares nos tecidos estrogênio-responsivos. Até o momento foram identificados 2 receptores de estrogênio.A proporção destes varia de tecido para tecido.

Os estrogênios circulantes modulam a secreção pituitária das gonadotrofinas, hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH), pelo mecanismo de feedback negativo. Os estrogênios agem reduzindo os níveis elevados dessas gonadotrofinas encontradas em mulheres na pós-menopausa.

O acetato de medroxiprogesterona (MPA) administrado parenteralmente inibe a produção de gonadotrofina, que por sua vez previne a maturação folicular e ovulação, embora dados disponíveis indiquem que isto não ocorre quando a dosagem oral geralmente recomendada é ingerida como uma dose única diária.

O acetato de medroxiprogesterona (MPA) pode alcançar seu efeito benéfico no endométrio em parte pela diminuição dos receptores nucleares de estrogênio e supressão da síntese epitelial de DNA no tecido endometrial. Não foram percebidos efeitos androgênicos e anabólicos do MPA, mas o ativo é aparentemente isento de atividade estrogênica significante.

Farmacodinâmica

Atualmente não há dados farmacodinâmicos conhecidos para estrogênio conjugados (ECs)/acetato de medroxiprogesterona (MPA) ou estrogênios conjugados (ECs) + acetato de medroxiprogesterona (MPA).

Farmacocinéticas

Estradiol

Após a administração oral de 1 mg de estradiol na forma micronizada, ocorre rápida absorção pelo trato gastrintestinal. O estradiol sofre extenso metabolismo de primeira passagem no fígado e no intestino delgado e atinge concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 14 a 72 pg/mL em 4 a 8 horas após dose única.

Os estrogênios são excretados principalmente na urina em uma forma biologicamente inativa; também são excretados na bile, onde são hidrolisados e reabsorvidos (circulação êntero-hepática). Após a administração repetida de 1 mg de estradiol, a concentração plasmática média é de cerca de 50 pg/mL com concentrações plasmáticas mínimas de 20 pg/mL.

Não houve alterações na farmacocinética do estradiol com a administração concomitante da trimegestona. O estradiol apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (98%), principalmente à albumina. O estradiol é metabolizado principalmente no fígado e no intestino, mas também nos órgãos-alvo, envolvendo a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, entre eles, a estrona, os catecolestrogênios e vários sulfatos e glicuronídeos de estrogênio.

Trimegestona

Após doses únicas orais de 0,125 mg em mulheres na pós-menopausa em jejum, a trimegestona é rápida e totalmente absorvida com concentrações plasmáticas máximas de 2 a 5 ng/mL em 30 minutos. A biodisponibilidade absoluta após a administração oral é de aproximadamente 100%. A meia-vida de eliminação terminal é de cerca de 17 horas (intervalo de 7 a 37 horas). A farmacocinética da trimegestona é proporcional à dose no intervalo de dose de 0,0625 a 1 mg.

Após a administração repetida de dose única diária de 0,125 mg, o estado de equilíbrio é atingido até a terceira administração com concentrações médias de cerca de 0,5 ng/mL e concentrações plasmáticas mínimas de 0,2 ng/mL. A farmacocinética da trimegestona após a administração repetida pode ser estimada a partir da farmacocinética de dose única.

A trimegestona e seu metabólito principal (sulfato de trimegestona) apresentam alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas (98%). Dentro do intervalo de concentrações obtidas após a administração das doses usadas nos estudos clínicos, a ligação é constante e não-saturável. O volume de distribuição no estado de equilíbrio após a administração intravenosa é de 1,8 L/kg.

A trimegestona é amplamente metabolizada. A principal via metabólica é a sulfoconjugação; uma via secundária é a oxidação pela isoenzima CYP3A4 com base nos dados in vitro.

Em comparação à trimegestona, o sulfato de trimegestona apresenta concentração plasmática 10 vezes maior e meia-vida mais prolongada (30 horas), mas menos de um décimo da afinidade de ligação ao receptor de progesterona. No plasma, o sulfato de trimegestona é o principal constituinte da AUC após uma dose única oral (aproximadamente 55%). A trimegestona inalterada constitui cerca de 8% da AUC, ao passo que o glicuronídeo de trimegestona e os metabólitos 1 e 6-hidroxilados juntos constituem aproximadamente 5% da AUC.

Após a administração oral da trimegestona radiomarcada, 38% da dose é excretada na urina e 54% nas fezes. Não há excreção da trimegestona inalterada na urina. Não foram observadas diferenças nos parâmetros farmacocinéticos do estradiol, da trimegestona e do sulfato de trimegestona em mulheres idosas (> 65 anos) em comparação a mulheres mais jovens na pós-menopausa.

Em mulheres com disfunção renal leve a moderada (depuração de creatinina > 30 mL/min/1,73 m² ), não foram observados efeitos sobre a concentração plasmática de estradiol, trimegestona e sulfato de trimegestona. Em mulheres com disfunção renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m² ), os dados são poucos, mas indicam aumento das concentrações plasmáticas de estradiol e sulfato de trimegestona.

Não foram realizados estudos de farmacocinética em mulheres com doença hepática.

Absorção

Os estrogênios conjugados (ECs) são solúveis em água e são bem absorvidos no trato gastrointestinal após liberação da formulação do produto. A drágea de ECs libera estrogênios conjugados lentamente durante várias horas. Concentrações plasmáticas máximas são alcançadas aproximadamente em 6-10 horas após administração da drágea com ECs. Os estrogênios são geralmente eliminados de forma quase paralela, com meia-vida variando de 10-20 horas quando corrigidos por concentrações endógenas, se necessário.

Efeito com alimentos:

Foram conduzidos estudos com doses únicas em mulheres saudáveis na pós-menopausa para investigar interação medicamentosa potencial quando ECs/MPA são administrados com desjejum com alto teor de gordura. A administração com alimentos diminuiu a C_máx da estrona total de 18 a 34% e aumentou a C_máx da equilina total em 38% quando comparado ao estado de jejum, sem outro efeito na taxa ou extensão de absorção de outros estrogênios conjugados ou não.

A administração com alimentos aproximadamente dobra a C_máx do MPA e aumenta a AUC do MPA por aproximadamente 20 a 30%.

Proporcionalidade de dose:

Os valores de C_máx e AUC para o MPA observados em dois estudos separados de farmacocinética conduzidos com dois comprimidos de ECs/MPA (0,625 mg/2,5 mg) ou dois comprimidos de ECs/MPA (0,625 mg/5 mg) mostraram proporcionalidade de dose não linear; o dobro da dose de MPA de 2 x 2,5 mg a 2 x 5 mg aumentou a C_máx e AUC média em 3,2 e 2,8 vezes, respectivamente.

A proporcionalidade de dose de estrogênios e acetato de medroxiprogesterona foi avaliada pela combinação de dados farmacocinéticos cruzados com outros dois estudos, totalizando 61 mulheres saudáveis na pós-menopausa. Doses de ECs de 2 x 0,3 mg, 2 x 0,45 mg ou 2 x 0,625 mg foram administradas isoladamente ou em combinação com doses de MPA de 2 x 1,5 mg ou 2 x 2,5 mg. A maioria dos componentes estrogênio demonstraram proporcionalidade de dose; no entanto, vários componentes estrogênio não. Os parâmetros de farmacocinética do acetato de medroxiprogesterona aumentaram de forma proporcional à dose.

Distribuição

A distribuição de estrogênios exógenos é similar a de estrogênios endógenos. Os estrogênios são amplamente distribuídos no corpo e são geralmente encontrados em altas concentrações nos órgãos-alvo de hormônio sexual. Os estrogênios circulam no sangue em grande parte ligados à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) e albumina; o MPA é ligado aproximadamente 90% a proteínas plasmáticas, mas não é ligado à SHBG.

Metabolismo

Os estrogênios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogênios endógenos. Os estrogênios circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Estas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é convertido reversivelmente em estrona e ambos podem ser convertidos em estriol, que é o maior metabólito urinário. Os estrogênios também sofrem recirculação entero-hepática via conjugação com sulfato ou glicuronídeo no fígado, secreção biliar dos conjugados no intestino e hidrólise no intestino seguido de reabsorção.

Em mulheres na pós-menopausa, uma proporção significante de estrogênios circulantes existe como sulfato conjugados, especialmente sulfato de estrona, que serve como reservatório circulante para a formação de mais estrogênios ativos. O metabolismo e a eliminação do acetato de medroxiprogesterona (MPA) ocorrem primariamente no fígado via hidroxilação, com conjugação subsequente e eliminação na urina.

Excreção

O estradiol, a estrona e o estriol são excretados na urina, juntamente com glicuronídeo e sulfatos conjugados. A maioria dos metabólitos do MPA é excretada como glicuronídeo conjugados, com apenas pequenas quantidades excretadas como sulfatos.

Populações especiais

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos em populações especiais, incluindo pacientes com insuficiência renal ou hepática.