Aflibercepte: bula, para que serve e como usar

Injetável 25 mg/mL

Aflibercepte, em combinação com 5-fluoruracila, leucovorina, irinotecano (FOLFIRI), é indicado para pacientes com câncer colorretal metastático (CCRM) resistentes a ou que tenham progredido após um esquema contendo oxaliplatina.

Injetável 40 mg/mL

Aflibercepte é indicado para o tratamento de:

Quais as contraindicações do Aflibercepte?

Injetável 25 mg/mL

Aflibercepte é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade severa conhecida ao aflibercepte ou a qualquer um dos excipientes

Para contraindicações relacionadas ao irinotecano, ao 5-Fu e à leucovorina (ácido folínico), consulte as informações atualizadas dos produtos nas respectivas bulas.

Injetável 40 mg/mL

Injetável 25 mg/mL

Aflibercepte deve ser administrado sob a supervisão de um médico experiente no uso de medicamentos antineoplásicos.

Não administrar a solução concentrada não diluída.

A administração deve ser somente por infusão intravenosa. Não administrar como injeção intravenosa (IV) ou em bólus. Não se destina à injeção intravítrea.

Como todos os produtos de uso parenteral, a solução diluída de Aflibercepte deve ser inspecionada visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração antes da administração.

As soluções diluídas de Aflibercepte devem ser administradas utilizando conjuntos para infusão constituídos de um dos seguintes materiais

Cloreto de polivinila (PVC) contendo bis(2-etil-hexil) ftalato (DEHP);
PVC livre de DEHP contendo trioctil trimelitato (TOTM);
PVC revestido com polietileno, poliuretano ou polipropileno;
Bolsas para infusão constituídas de PVC contendo DEHP ou poliolefina.

Os conjuntos para infusão devem conter um filtro de polietersulfona de 0,2 micrômetros.

Não use filtros à base de fluoreto de polivinilideno (PVDF) ou nylon.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este produto não deve ser misturado a outros produtos ou diluentes exceto aqueles descritos no item “Preparação da solução para infusão”.

Não há estudos dos efeitos de Aflibercepte administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por infusão intravenosa.

Preparação e manipulação

Recomendação para manipulação segura:

Aflibercepte solução concentrada deve ser preparada por um profissional usando técnica asséptica e procedimentos seguros de manipulação.

Preparação da solução para infusão:

Não utilizar frascos se material particulado ou descoloração estiver presente;
Devem ser utilizadas bolsas para infusão constituídas de PVC contendo DEHP ou poliolefina (livre de PVC e livre de DEHP);
Apenas para infusão IV devido a hiperosmolaridade (1000 mOsmol/kg) do Aflibercepte concentrado;
Não se destina a injeção intravítrea;
Aflibercepte solução concentrada deve ser diluída. Retirar a quantidade necessária de solução e diluir até o volume necessário para administração com cloreto de sódio 0,9% ou solução de dextrose 5% para injeção. A concentração final da solução de Aflibercepte para infusão IV deve ser mantida dentro da faixa de 0,6 – 8 mg/mL de aflibercepte;
As soluções diluídas de aflibercepte devem ser utilizadas imediatamente. Se não forem usadas imediatamente, as soluções diluídas de Aflibercepte podem ser armazenadas entre 2 a 8°C por até 24 horas, ou a 25°C por até 8 horas uma vez que Aflibercepte não contem conservantes.

Descarte

O frasco-ampola de Aflibercepte é de uso único. Uma vez que o produto não contém conservantes, descartar qualquer porção não utilizada do frasco-ampola. Não perfure novamente o frasco-ampola após a perfuração inicial.

Dose recomendada e esquema posológico

A dose recomendada de Aflibercepte administrada através de uma infusão intravenosa de 1 hora é de 4 mg/kg de peso corpóreo, seguido pelo regime FOLFIRI.

O regime FOLFIRI usado no estudo foi infusão IV de 180 mg/m² de irinotecano por 90 minutos e infusão IV de 400 mg/m² de leucovorina (ácido folínico) (dl racêmico) por 2 horas ao mesmo tempo, no dia 1 e usando linha Y, seguido por bolus IV de 400 mg/m² de 5-fluoruracila (5-FU), seguido por infusão IV contínua de 2400 mg/m² de 5-FU por 46 horas.

Os ciclos de tratamento são repetidos a cada 2 semanas.

O tratamento com Aflibercepte deve continuar até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Modificações de dose/Recomendações para adiar o tratamento

Descontinuar Aflibercepte se ocorrer:

Suspender temporariamente Aflibercepte por no mínimo 4 semanas antes de cirurgias eletivas.

Adiamento do tratamento Aflibercepte/FOLFIRI
Neutropenia ou trombocitopenia	A administração de Aflibercepte/FOLFIRI deve ser adiada até que a contagem neutrofílica seja ≥ 1,5 x 10⁹ /L ou a contagem plaquetária seja ≥ 75 x 10⁹ /L
Reação de hipersensibilidade leve a moderada (incluindo rubor, rash, urticária e prurido)	Suspender o tratamento temporariamente até que a reação passe. Tratar com corticosteroides e/ou anti-histamínicos como indicado clinicamente. O pré-tratamento com corticosteroides e/ou antihistamínicos pode ser considerado nos ciclos subsequentes
Reações de hipersensibilidade severa (incluindo broncoespasmo, dispneia, angioedema e anafilaxia)	Descontinuar Aflibercepte e fazer tratamento médico apropriado
Adiamento do tratamento com Aflibercepte e modificação de dose
Hipertensão	Suspender temporariamente Aflibercepte até que a hipertensão seja controlada. Em caso de recorrência de hipertensão severa, suspender até que seja controlada e reduzir a dose para 2 mg/kg nos ciclos subsequentes
Proteinúria	Suspender Aflibercepte quando ocorrer proteinúria ≥ 2 gramas por 24 horas e retomar quando a proteinúria for < 2 gramas por 24 horas. Se ocorrer reincidência, suspender até proteinúria < 2 gramas por 24 horas e depois reduzir a dose para 2 mg/kg
Modificação de Dose FOLFIRI quando usado em combinação com Aflibercepte
Estomatite severa e Síndrome Eritrodisestésica Palmo-plantar	Reduzir em 20% a dose em bolus e infusão de 5-FU
Diarreia severa	Reduzir a dose de irinotecano em 15 – 20%. Se ocorrer diarreia severa no ciclo subsequente, reduzir adicionalmente em 20% a dose bolus e de infusão de 5-FU. Se a diarreia severa persistir com ambas as reduções, descontinuar FOLFIRI. Tratar com medicamentos antidiarreicos e reidratação conforme necessidade
Neutropenia febril ou Sepse Neutropênica	Reduzir a dose de irinotecano em 15-20% nos ciclos subsequentes. Se ocorrer reincidência, reduzir adicionalmente em 20% a dose em bolus e de infusão de 5-FU nos ciclos subsequentes. O uso de G-CSF pode ser considerado

Para toxicidades adicionais relacionadas ao irinotecano, 5-FU e leucovorina (ácido folínico), consultar a respectiva informação de prescrição atualizada.

Populações especiais

Crianças

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Em um estudo de dose escalada, de segurança e tolerabilidade, 21 pacientes com idade entre 2 a 21 anos (idade média de 12,9) com tumores sólidos, receberam Aflibercepte em doses que variaram de 2 a 3 mg/kg, IV, a cada duas semanas. A farmacocinética de aflibercepte livre foi avaliada em 8 destes pacientes (com idade entre 5 e 17 anos). A dose máxima tolerada no estudo foi de 2,5 mg/kg, inferior à dose conhecida ser segura e eficaz em adultos com CCRM.

Idosos

Não são necessários ajustes de dose de Aflibercepte para pacientes idosos.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais com Aflibercepte em pacientes com insuficiência hepática. Baseado nos dados clínicos, a exposição de aflibercepte em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada foi semelhante àquela observada em pacientes com função hepática normal. Os dados clínicos sugerem que nenhuma alteração na dose de aflibercepte é necessária em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não há dados sobre a administração de aflibercepte em pacientes com insuficiência hepática severa.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais com Aflibercepte em pacientes com insuficiência renal.

Baseado nos dados clínicos, a exposição de aflibercepte em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou severa foi semelhante àquela observada em pacientes com função renal normal. Os dados clínicos sugerem que nenhuma alteração na dose inicial de aflibercepte é necessária em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Há dados muito limitados do uso em pacientes com insuficiência renal severa; estes pacientes devem ser tratados com cautela.

Injetável 40 mg/mL

Injeções intravítreas devem ser aplicadas de acordo com padrões médicos e diretrizes aplicáveis, por médico qualificado com experiência em administrar injeções intravítreas.

Em geral, devem ser asseguradas assepsia e anestesia adequadas, incluindo um microbicida tópico de amplo espectro (por exemplo: iodopovidona aplicada à região periocular, pálpebras e superfície ocular). Desinfecção cirúrgica das mãos, luvas estéreis, campo cirúrgico estéril e espéculo de pálpebra estéril (ou equivalente) são recomendados.

A agulha da seringa deve ser inserida 3,5-4,0 mm posterior ao limbo, dentro da cavidade vítrea, evitando o meridiano horizontal e procurando o centro do globo. O volume de injeção de 0,05 mL é então administrado; um local diferente na esclera deve ser usado para as injeções subsequentes.

Imediatamente após a injeção intravítrea, os pacientes devem ser monitorados quanto à elevação da pressão intraocular. Monitoramento apropriado pode consistir em checagem da perfusão da cabeça do nervo óptico ou tonometria. Equipamento para paracentese estéril deve estar disponível, caso seja necessário.

Logo após a injeção intravítrea, os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente quaisquer sintomas sugestivos de endoftalmite (por exemplo: dor nos olhos, vermelhidão dos olhos, fotofobia, visão borrada).

Cada frasco-ampola deve ser utilizado somente para o tratamento de um único olho.

Extração de múltiplas doses de um único frasco-ampola pode aumentar o risco de contaminação e subsequente infecção.

O frasco-ampola contem mais do que a dose recomendada de 2 mg de aflibercepte. O volume extraível do frasco ampola (100 µL) não é para ser usado totalmente. O excesso de volume deve ser expelido antes de injetar.

A injeção de todo o volume do frasco-ampola pode resultar em superdose. Para expelir as bolhas de ar junto com o excesso de Aflibercepte, pressione vagarosamente o êmbolo até alinhar à base cilíndrica do êmbolo convexo com a linha preta de dosagem na seringa (equivalente a 0,050 mL, ou seja, 2 mg de aflibercepte).

Após a injeção, qualquer produto que não foi utilizado deve ser descartado.

Na ausência de estudos de compatibilidade, Aflibercepte não deve ser misturado com outros medicamentos.

Instruções de uso

O frasco-ampola é somente para dose única.

Antes da administração, a solução deve ser inspecionada visualmente para detecção de qualquer partícula estranha e/ou descoloração ou qualquer variação na aparência física. Caso observe algum desses eventos, descarte o medicamento.

Antes do uso, o frasco-ampola fechado de Aflibercepte pode ser armazenado em temperatura ambiente (25ºC) por até 24 horas. Após abertura do frasco-ampola, proceda sob condições assépticas.

Para a injeção intravítrea, deve ser utilizada uma agulha de injeção de 30 G x ½ polegada (1,27cm).

Frasco-ampola

Remova o lacre plástico e desinfete a parte externa da tampa de borracha do frascoampola.
Conecte a agulha de 18 G com filtro de 5 micra fornecido no cartucho à seringa estéril de 1 mL com Luer-lock.
Insira a agulha com filtro no centro da tampa de borracha do frasco-ampola até que a agulha seja completamente inserida dentro do frasco e que a ponta toque o fundo ou a borda inferior interna do frasco-ampola.
Utilizando técnica asséptica, aspire todo o conteúdo do frasco-ampola de Aflibercepte para dentro da seringa, mantendo o frasco-ampola na posição vertical, levemente inclinado para facilitar a completa retirada da solução. Para impedir a entrada de ar, assegure-se de que o bisel da agulha com filtro esteja submerso no líquido. Continue a inclinar o frasco durante a aspiração, mantendo o bisel da agulha com filtro submerso no líquido.
Certifique-se de que o êmbolo está suficientemente retraído quando o frascoampola for esvaziado, de maneira a não restar nada na agulha com filtro.
Remova a agulha com filtro e descarte-a de maneira apropriada.
Nota: a agulha com filtro não deve ser utilizada para aplicar a injeção intravítrea.
Utilizando técnicas assépticas, gire firmemente a agulha de injeção de 30 G x ½ polegadas (1,27 cm), encaixando-a na ponta da seringa com “Luer-lock”.
Mantendo a seringa com a agulha apontada para cima, verifique se não há bolhas. Se existirem, bata gentilmente na seringa com seu dedo até que as bolhas subam ao topo.
Elimine todas as bolhas e faça expelir o excesso de solução, pressionando vagarosamente o êmbolo de forma que a ponta do êmbolo se alinhe com a linha que marca 0,050 mL na seringa.
O frasco-ampola é somente para uso único. Extração de múltiplas doses de um único frasco-ampola pode aumentar o risco de contaminação e subsequente infecção.

Aflibercepte é destinado para injeção intravítrea.

Deve ser administrado somente por médico qualificado com experiência em administrar injeções intravítreas.

Dosagem

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

A dose recomendada de Aflibercepte é de 2 mg de aflibercepte (equivalentes a 0,050 mL de solução para injeção).

O tratamento com Aflibercepte é iniciado com uma injeção mensal por três doses consecutivas. O intervalo de tratamento é então estendido para dois meses.

Com base no julgamento do médico a respeito dos resultados visuais e/ou anatômicos, o intervalo de tratamento pode ser mantido em dois meses ou então estendido, utilizando o regime de tratar e estender, no qual os intervalos de injeção são aumentados em 2 ou 4 semanas de incremento para manter os resultados visuais e/ou anatômicos estáveis. Se os resultados visuais e/ou anatômicos se deteriorarem, o intervalo de tratamento deve ser diminuído conforme necessário.

Não há necessidade de monitoramento entre as injeções. Com base no julgamento do médico o cronograma de visitas de monitoramento pode ser mais frequente que as visitas para injeção.

Os intervalos de tratamento maiores que quatro meses entre as injeções não foram estudados.

Edema macular secundário à oclusão da veia da retina (oclusão de ramo da veia da retina (ORVR) ou oclusão da veia central da retina (OVCR))

A dose recomendada de Aflibercepte é de 2 mg de aflibercepte (equivalentes a 0,050 mL de solução para injeção).

Após injeção inicial, o tratamento é realizado mensalmente. O intervalo entre duas doses não deve ser menor que um mês.

Se os resultados visuais e anatômicos indicarem que o paciente não está se beneficiando do tratamento contínuo, Aflibercepte deve ser descontinuado.

O tratamento mensal deve ser mantido até que seja alcançada acuidade visual máxima e/ou não haja sinais de atividade da doença. Podem ser necessárias três ou mais injeções mensais consecutivas.

O tratamento pode ser então continuado com o regime de tratar e estender, com aumento gradual dos intervalos de tratamento para manter estáveis os resultados visuais e/ou anatômicos, entretanto existem dados insuficientes para concluir sobre a duração destes intervalos. Se os resultados visuais e/ou anatômicos se deteriorarem, o intervalo de tratamento deve ser diminuído conforme necessário.

O monitoramento e o esquema de tratamento devem ser determinados pelo médico, com base na resposta individual do paciente.

O monitoramento da atividade da doença pode incluir exame clínico, testes funcionais ou técnicas de imagens (por exemplo, tomografia de coerência óptica ou angiografia fluoresceínica).

Edema macular diabético (EMD)

A dose recomendada de Aflibercepte é de 2 mg de aflibercepte (equivalentes a 0,050 mL de solução para injeção).

O tratamento com Aflibercepte é iniciado com uma injeção mensal por cinco doses consecutivas, seguido por uma injeção a cada dois meses. Não é necessário o monitoramento entre as injeções.

Após os primeiros 12 meses de tratamento com Aflibercepte, e com base nos resultados visuais e/ou anatômicos, o intervalo de tratamento pode ser estendido, tal como em um regime de tratar e estender, onde os intervalos são gradativamente aumentados para manter estáveis os resultados visuais e/ou anatômicos; entretanto, existem dados insuficientes para concluir sobre a duração destes intervalos. Se os resultados visuais e/ou anatômicos se deteriorarem, o intervalo de tratamento pode ser diminuído conforme necessário.

O esquema de monitoramento deve ser determinado pelo médico e pode ser mais frequente que o esquema de injeções.

Se os resultados visuais e anatômicos indicarem que o paciente não está se beneficiando do tratamento contínuo, Aflibercepte deve ser descontinuado.

Neovascularização coroidal miópica (NVC miópica)

A dose recomendada de Aflibercepte é uma única injeção intravítrea de 2 mg de aflibercepte (equivalentes a 0,050 mL de solução para injeção).

Doses adicionais podem ser administradas se os resultados visuais e/ou anatômicos indicarem que a doença persiste. Recorrências devem ser tratadas como uma nova manifestação da doença.

O esquema de monitoramento deve ser determinado pelo médico.

O intervalo entre duas doses não deve ser menor do que um mês.

Injetável 25 mg/mL

A segurança de Aflibercepte em combinação com FOLFIRI foi avaliada em 1216 pacientes com câncer colorretal metastático tratados previamente e que foram tratados com Aflibercepte 4mg/kg IV (N=611) ou placebo (N=605) a cada duas semanas (um ciclo) em estudo fase III randomizado (1:1), duplo-cego, controlado por placebo. Os pacientes receberam um número médio de 9 ciclos de regime Aflibercepte/FOLFIRI e 8 ciclos de placebo/FOLFIRI.

As reações adversas mais comuns (todos os graus, incidência ≥20%) reportadas com no mínimo 2% de incidência maior para o regime Aflibercepte/FOLFIRI comparado ao regime placebo/FOLFIRI em ordem decrescente de frequência foram: leucopenia, diarreia, neutropenia, proteinúria, aumento da AST, estomatite, fadiga, trombocitopenia, aumento da ALT, hipertensão, diminuição de peso, diminuição do apetite, epistaxe, dor abdominal, disfonia, creatinina sérica aumentada e dor de cabeça (vide Tabela 4).

As reações graus 3-4 mais comuns (≥ 5%) reportadas com no mínimo 2% de incidência maior para o regime Aflibercepte/FOLFIRI comparado ao regime placebo/FOLFIRI em ordem decrescente de frequência foram: neutropenia, diarreia, hipertensão, leucopenia, estomatite, fadiga, proteinúria e astenia (vide Tabela 4).

A descontinuação do tratamento em geral devido a reações adversas (todos os graus) foi reportada em 26,8% versus 12,1% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e regime placebo/FOLFIRI, respectivamente. As reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção permanente em ≥ 1% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI foram astenia/fadiga, infecções, diarreia, desidratação, hipertensão, estomatite, eventos tromboembólicos venosos, neutropenia e proteinúria.

Aflibercepte foi dose-modificado (reduções e/ou omissões) em 16,7% dos pacientes em comparação com a modificação da dose do placebo em 4,8% dos pacientes. Ocorreram atrasos de ciclo > 7 dias em 59,7% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 42,6% dos pacientes tratados com o regime placebo/FOLFIRI.

Mortes por outras causas que não a progressão da doença, ocorrendo dentro de 30 dias da última administração do tratamento do estudo, foram relatadas em 16/611 (2,6%) dos pacientes tratados com o regime Aflibercepte/FOLFIRI e em 6/605 (1,0%) dos pacientes tratados com o regime placebo/FOLFIRI. As causas para estas mortes em pacientes recebendo o regime Aflibercepte/FOLFIRI foram infecção (incluindo sepse neutropênica) em 4 pacientes, desidratação em 2 pacientes, hipovolemia em 1 paciente, encefalopatia metabólica em 1 paciente, eventos respiratórios (insuficiência respiratória aguda, pneumonia aspirativa e embolia pulmonar) em 3 pacientes, distúrbios gastrintestinais (hemorragia de úlcera duodenal, inflamação gastrintestinal, extensa obstrução intestinal) em 3 pacientes, e morte por causa desconhecida em 2 pacientes.

Na Tabela 4 são apresentadas as reações adversas e alterações laboratoriais (todos os graus) reportadas com maior incidência (≥ 2%) em pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI no estudo CCRM em comparação com pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.

As seguintes taxas de frequência são utilizadas para as reações adversas a seguir:

Reação muito comum (> 10%), comum (> 1% e ≤ 10%), incomum (> 0,1% e ≤ 1%), rara (> 0,01% e ≤ 0,1%), muito rara (≤ 0,01%).

Tabela 4 – Reações adversas e anormalidades laboratoriais (todos os graus) relatadas como uma maior incidência (≥ 2%) em pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI do estudo CCRM

Classe de Sistema Orgânico Termo Preferido n (%)	Placebo/FOLFIRI (N=605) Todos os graus	Graus 3-4	Aflibercepte/ FOLFIRI (N=611) Todos os graus	Graus 3-4
Infecções e Infestações
Infecção do Trato Urinário	37 (6,1%)	5 (0,8%)	56 (9,2%)	5 (0,8%)
Nasofaringite	15 (2,5%)	0	28 (4,6%)	0
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Leucopenia*	432 (72,4%)	73 (12,2%)	472 (78,3%)	94 (15,6%)
Neutropenia*	336 (56,3%)	176 (29,5%)	409 (67,8%)	221 (36,7%)
Trombocitopenia*	202 (33,8%)	10 (1,7%)	286 (47,4%)	20 (3,3%)
Neutropenia Febril	10 (1,7%)	10 (1,7%)	26 (4,3%)	26 (4,3%)
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Redução de Apetite	144 (23,8%)	11 (1,8%)	195 (31,9%)	21 (3,4%)
Desidratação	18 (3,0%)	8 (1,3%)	55 (9,0%)	26 (4,3%)
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	53 (8,8%)	2 (0,3%)	136 (22,3%)	10 (1,6%)
Distúrbios Vasculares
Hipertensão	65 (10,7%)	9 (1,5%)	252 (41,2%)	117 (19,1%)
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Epistaxe	45 (7,4%)	0	169 (27,7%)	1 (0,2%)
Disfonia	20 (3,3%)	0	155 (25,4%)	3 (0,5%)
Dispneia	52 (8,6%)	5 (0,8%)	72 (11,8%)	5 (0,8%)
Dor Orofaríngea	19 (3,1%)	0	46 (7,5%)	1 (0,2%)
Rinorreia	11 (1,8%)	0	38 (6,2%)	0
Distúrbios Gastrintestinais
Diarreia	342 (56,5%)	47 (7,8%)	423 (69,2%)	118 (19,3%)
Estomatite	199 (32,9%)	28 (4,6%)	306 (50,1%)	78 (12,8%)
Dor Abdominal	143 (23,6%)	14 (2,3%)	164 (26,8%)	27 (4,4%)
Dor Abdominal Superior	48 (7,9%)	6 (1,0%)	66 (10,8%)	7 (1,1%)
Hemorroidas	13 (2,1%)	0	35 (5,7%)	0
Hemorragia Retal	15 (2,5%)	3 (0,5%)	32 (5,2%)	4 (0,7%)
Proctalgia	11 (1,8%)	2 (0,3%)	32 (5,2%)	2 (0,3%)
Estomatite Aftosa	14 (2,3%)	0	30 (4,9%)	4 (0,7%)
Dor de dente	5 (0,8%)	0	19 (3,1%)	0
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo
Síndrome de Eritrodisestésica Palmar-Plantar	26 (4,3%)	3 (0,5%)	67 (11,0%)	17 (2,8%)
Hiperpigmentação da pele	17 (2,8%)	0	50 (8,2%)	0
Distúrbios renais e urinários
Proteinúria**	246 (40,7%)	7 (1,2%)	380 (62,2%)	48 (7,9%)
Aumento de creatinina sérica*	108 (18,1%)	3 (0,5%)	136 (22,6%)	0
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Fadiga	236 (39,0%)	47 (7,8%)	292 (47,8%)	77 (12,6%)
Astenia	80 (13,2%)	18 (3,0%)	112 (18,3%)	31 (5,1%)
Investigações
Aumento de AST*	296 (50,2%)	10 (1,7%)	339 (57,5%)	18 (3,1%)
Aumento de ALT*	221 (37,1%)	13 (2,2%)	284 (47,3%)	16 (2,7%)
Redução de Peso	87 (14,4%)	5 (0,8%)	195 (31,9%)	16 (2,6%)

* Com base nos valores laboratoriais (porcentagens realizadas em pacientes com avaliações laboratoriais).
** Compilação de dados clínicos e laboratoriais.

No estudo pivotal de CCRM, os eventos adversos e anomalias laboratoriais que ocorreram em ≥ 20% dos pacientes que foram comparáveis entre os grupos (não excedendo ≥ 2% além da incidência para o regime Aflibercepte/FOLFIRI) foram: anemia, náuseas, vômitos, constipação, alopecia, aumento da fosfatase alcalina, hiperbilirrubinemia.

Hemorragia

Pacientes tratados com Aflibercepte têm um risco aumentado de hemorragia, incluindo hemorragia severa e por vezes eventos fatais. No estudo pivotal de pacientes com CCRM, episódios de sangramento/hemorragia (todos os graus) foram relatados em 37,8% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 19,0% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. A forma mais comum de sangramento relatado foram epistaxes menores (grau 1-2), ocorrendo em 27,7% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI. A hemorragia grau 3-4 incluindo hemorragia gastrintestinal, hematúria e hemorragia pós-procedimento, foi relatada em 2,9% dos pacientes que receberam regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 1,7% dos pacientes que receberam regime placebo/FOLFIRI. Em outros estudos, hemorragia intracraniana severa e hemorragia pulmonar/hemoptise incluindo eventos fatais ocorreram em pacientes que receberam Aflibercepte.

Perfuração gastrintestinal

A perfuração gastrintestinal (GI), incluindo perfuração gastrintestinal fatal, foi relatada em pacientes tratados com Aflibercepte. No estudo pivotal de pacientes com CCRM, a perfuração GI (todos os graus) foi relatada em 3 de 611 pacientes (0,5%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 3 de 605 pacientes (0,5%) tratados com regime placebo/FOLFIRI. Eventos de perfuração GI grau 3-4 ocorreram em todos os 3 pacientes (0,5%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e em 2 pacientes (0,3%) tratados com regime placebo/FOLFIRI. Por outro lado, em três estudos clínicos Fase III, placebo controlados (populações de câncer colorretal, pancreático e de pulmão), a incidência de perfuração GI (todos os graus) foi de 0,8% para pacientes tratados com Aflibercepte e 0,3% para os pacientes tratados com placebo. Eventos de perfuração GI grau 3-4 ocorreram em 0,8% dos pacientes tratados com Aflibercepte e 0,2% dos pacientes tratados com placebo.

Formação de fístula

Ocorreu a formação de fístula em regiões gastrintestinais e não-gastrintestinais em pacientes tratados com Aflibercepte. No estudo pivotal de pacientes com CCRM, fístulas (anal, enterovesical, enterocutâneas, colovaginal e em porções intestinais) foram relatadas em 9 dos 611 pacientes (1,5%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 3 de 605 pacientes (0,5%) tratados com regime placebo/FOLFIRI. A formação de fístulas GI grau 3 ocorreu em 2 pacientes tratados com Aflibercepte (0,3%) e em 1 paciente tratado com placebo (0,2%).

Hipertensão

Observou-se risco aumentado de hipertensão grau 3-4 (incluindo hipertensão e um caso de hipertensão essencial) em pacientes que receberam regime Aflibercepte/FOLFIRI. No estudo pivotal de pacientes com CCRM, a hipertensão de grau 3 (que requer ajuste na terapia anti-hipertensiva existente ou tratamento com mais de um medicamento) foi relatada em 1,5% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI e 19,1% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI. Hipertensão de grau 4 (crises hipertensivas) foi relatada em 1 paciente (0,2%) tratado com regime Aflibercepte/FOLFIRI. Entre os pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI que desenvolveram hipertensão grau 3- 4, 54% tiveram início durante os primeiros dois ciclos de tratamento.

Eventos tromboembólicos arteriais

No estudo pivotal de paciente com CCRM, foram relatados eventos tromboembólicos arteriais (incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, angina pectoris, trombo intracardíaco, infarto do miocárdio, embolia arterial e colite isquêmica) em 2,6% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 1,5% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. Eventos grau 3-4 ocorreram em 11 pacientes (1,8%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 3 pacientes (0,5%) tratados com regime placebo/FOLFIRI.

Proteinúria

No estudo pivotal com paciente com CCRM, a proteinúria (compilado a partir de dados clínicos e laboratoriais) foi relatada em 62,2% pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em relação a 40,7% nos tratados com regime placebo/FOLFIRI. Ocorreu proteinúria grau 3-4 em 7,9% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 1,2% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. Síndrome nefrótica ocorreu em 2 pacientes (0,5%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com nenhum dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. Um paciente tratado com regime Aflibercepte/FOLFIRI apresentando proteinúria e hipertensão foi diagnosticado com microangiopatia trombótica (MAT).

Neutropenia e complicações neutropênicas

No estudo pivotal de pacientes com CCRM, foi observada neutropenia de grau 3-4 em 36,7% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em relação a 29,5% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.

A complicação neutropênica mais comum grau 3-4 foi a ocorrência de neutropenia febril em 4,3% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 1,7% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.

Ocorreu infecção/sepse neutropênica grau 3-4 em 1,5% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 1,2% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI regime.

Diarreia e Desidratação

No estudo pivotal de pacientes com CCRM, a diarreia grau 3-4 foi relatada em 19,3% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 7,8% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. A desidratação grau 3-4 foi relatada em 4,3% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI em comparação com 1,3% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.

Reações de hipersensibilidade

No estudo pivotal de pacientes com CCRM, as reações de hipersensibilidade severas foram relatadas em 0,3% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 0,5% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.

Comprometimento da cicatrização de feridas

O tratamento com Aflibercepte está associado a um comprometimento potencial da cicatrização de feridas (deiscência da ferida, vazamento anastomótico). No estudo pivotal para CCRM, o comprometimento da cicatrização de feridas foi relatado em 3 pacientes (0,5%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 5 pacientes (0,8%) tratados com regime placebo/FOLFIRI. O comprometimento grau 3 da cicatrização foi relatado em 2 pacientes (0,3%) tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e em nenhum dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.

Síndrome Leucoencefalopática Posterior Reversível (SLPR)

A SLPR não foi relatada no estudo pivotal Fase III em pacientes com CCRM. A SLPR foi relatada em pacientes tratados com monoterapia de Aflibercepte (0,5%) e em combinação com outras quimioterapias.

Infecções

As infecções ocorreram em maior frequência em pacientes que receberam regime Aflibercepte/FOLFIRI (46,2%, todos os graus; 12,3%, grau 3-4) do que em pacientes que receberam regime placebo/FOLFIRI (32,7%, todos os graus; 6,9%, grau 3-4), incluindo a infecção do trato urinário, nasofaringite, infecções do trato respiratório superior, pneumonia, infecção no local do catéter e infecção dentária.

Doença tromboembólica venosa (DTV)

Os eventos adversos agrupados como doença tromboembólica venosa (DTV) incluem trombose venosa profunda e embolia pulmonar. No estudo pivotal de pacientes com CCRM, ocorreram todos os graus de DTV em 9,3% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 7,3% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. DTV grau 3-4 ocorreu em 7,9% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e em 6,3% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI. Ocorreu embolia pulmonar em 4,6% dos pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI e 3,5% dos pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI.

Populações Especiais

Idosos

Dos 611 pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI no estudo pivotal de pacientes com CCRM 172 (28,2%) tinham idade entre ≥ 65 e < 75 anos e 33 (5,4%) tinham idade ≥75 anos. Pacientes com idade ≥ 65 anos podem estar mais suscetíveis a reações adversas. A incidência de diarreia, tontura, astenia, diminuição do peso e desidratação foi ≥ 5% maior em pacientes idosos em comparação com pacientes mais jovens. Os pacientes idosos devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de diarreia e quanto ao potencial para a desidratação.

Insuficiência renal

Nos pacientes recebendo Aflibercepte, as reações adversas do grupo de pacientes com insuficiência renal leve na linha basal no estudo de Fase III agregado (N = 352) foram comparáveis com as reações dos pacientes sem insuficiência renal (N = 642). Um número limitado de pacientes com insuficiência renal moderada/severa na linha basal (N = 49) foi tratado com Aflibercepte. Nesses pacientes, eventos não-renais foram geralmente comparáveis aos de pacientes sem insuficiência renal, exceto que foi observada uma incidência (> 10%) maior de desidratação (todos os graus).

Imunogenicidade

Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade com o uso de Aflibercepte.

Assim como em todos os estudos clínicos de oncologia, em ambos pacientes tratados com placebo e Aflibercepte foram observadas respostas de incidências similares a anticorpos antidrogas de baixo título (AAD) (pós-baseline) no ensaio AAD (3,3% e 3,8%, respectivamente). Não foram detectadas respostas a anticorpos de alto título para aflibercepte em nenhum paciente. Dezessete (17) pacientes tratados com Aflibercepte (1,6%) e dois (2) tratados com placebo (0,2%) também foram positivos no teste de anticorpos neutralizantes. No estudo pivotal de paciente com CCRM, foram observadas respostas positivas no ensaio AAD em níveis mais elevados em pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4%)] do que com o regime Aflibercepte/FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. Os resultados positivos no teste de anticorpos neutralizantes no estudo CCRM pivotal também foram maiores em pacientes tratados com regime placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38%)] do que com o regime Aflibercepte/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. Não houve impacto observado no perfil farmacocinético do aflibercepte em pacientes que foram positivos nos ensaios de imunogenicidade.

Dado os resultados semelhantes nos ensaios AAD em pacientes tratados com placebo ou Aflibercepte, é provável que a incidência real de imunogenicidade com uso de Aflibercepte com base nesses ensaios esteja superestimada.

Os dados de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do teste. Adicionalmente, a incidência observada de positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a manipulação da amostra, tempo da coleta de amostra, medicamentos concomitantes e doenças de base. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra o Aflibercepte com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.

Experiência de pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o período de pós-aprovação do uso de Aflibercepte. As reações adversas são provenientes de relatos espontâneos e, portanto, a frequência é “desconhecida” (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios cardíacos

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Osteonecrose da mandíbula.

Casos de osteonecrose da mandíbula (ONM) foram relatados em pacientes tratados com aflibercepte, principalmente em pacientes que foram identificados com fatores de risco para ONM, incluindo o uso de bifosfonatos e/ou procedimentos dentários invasivos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Injetável 40 mg/mL

Resumo do perfil de segurança

Um total de 3102 pacientes tratados com Aflibercepte constituiu a população de segurança em oito estudos de fase III. Dentre eles, 2501 pacientes foram tratados com a dose recomendada de 2 mg.

Reações adversas graves relacionadas ao procedimento de injeção ocorreram em menos que 1 em 1900 injeções intravítreas com Aflibercepte e incluíram cegueira, endoftalmite, descolamento da retina, catarata traumática, catarata, hemorragia vítrea, descolamento do vítreo e aumento da pressão intraocular.

As reações adversas mais frequentemente observadas (em pelo menos 5% dos pacientes tratados com Aflibercepte) foram hemorragia subconjuntival (25%), redução na acuidade visual (11%), dor no olho (10%), catarata (8%), aumento da pressão intraocular (8%), descolamento do vítreo (7%) e moscas volantes (7%). Nos estudos de DMRI úmida, estas reações adversas ocorreram com uma incidência similar no grupo de tratamento com ranibizumabe.

Lista tabular das reações adversas

Os dados de segurança descritos a seguir incluem todas as reações adversas (graves e não graves) de oito estudos de fase III para as indicações DMRI úmida, OVCR, EMD, ORVR e mNVC com possibilidade razoável de causalidade devido ao procedimento de injeção ou ao medicamento.

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida:

Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de dois estudos de fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por ranibizumabe (n=1824; ranibizumabe: n=595) em pacientes com até 96 semanas de exposição à Aflibercepte, sendo que 1223 dos 1824 pacientes foram tratados com a dose de 2 mg. Um total de 601 pacientes foi tratado com 0,5 mg de Aflibercepte.

Reações adversas oculares graves no olho em estudo, relacionadas ao procedimento de injeção, ocorreram em menos que 1/1800 injeções intravítreas (14 de 26366 injeções intravítreas) com Aflibercepte e incluíram cegueira, catarata, ceratite, buraco macular, hemorragia retiniana, endoftalmite e aumento da pressão intraocular.

Tabela 6: Reações adversas ao medicamento relatadas em pacientes tratados com Aflibercepte ou ranibizumabe (VIEW1 e VIEW2, até a semana 96/100)

Classificação por sistema corpóreo MedDRA Versão 14.0	Aflibercepte (n=1824)%	Controle ativo (ranibizumabe) (n=595)%
Distúrbios no sistema imunológico
Hipersensibilidade	0,2%	0,3%
Distúrbios do olho
Hemorragia subconjuntival	26,7%	29,9%
Acuidade visual reduzida	12,7%	11,3%
Dor no olho	10,3%	10,4%
Descolamento do vítreo	8,4%	8,1%
Catarata	7,9%	6,2%
Moscas volantes	7,6%	9,7%
Aumento da pressão intraocular	7,2%	10,8%
Descolamento do epitélio pigmentar da retina	4,7%	4,5%
Degeneração da retina	4,4%	4,5%
Aumento do lacrimejamento	3,9%	2,2%
Sensação de corpo estranho nos olhos	3,7%	3,9%
Dor no local de injeção	3,5%	4,0%
Visão borrada	3,5%	2,9%
Hiperemia ocular	3,3%	5,2%
Catarata nuclear	2,2%	2,5%
Ceratite punteada	2,1%	2,7%
Ruptura do epitélio pigmentar da retina	1,9%	1,5%
Catarata subcapsular	1,8%	0,8%
Hemorragia no local de injeção	1,8%	1,8%
Edema de pálpebra	1,8%	2,5%
Hiperemia conjuntival	1,4%	4,2%
Edema da córnea	1,3%	0,7%
Abrasão da córnea	1,2%	1,0%
Descolamento da retina	1,0%	1,0%
Catarata cortical	0,9%	1,2%
Erosão da córnea	0,9%	1,7%
Opacidade lenticular	0,8%	0,2%
Defeito no epitélio da córnea	0,8%	0,8%
Opacidade na câmara anterior	0,7%	1,5%
Irritação no local de injeção	0,5%	0,3%
Hemorragia vítrea	0,5%	0,7%
Rasgo na retina	0,3%	0,5%
Endoftalmite	0,3%	0,8%
Cegueira	0,2%	0,0
Sensação anormal no olho	0,2%	0,3%
Irritação na pálpebra	0,2%	0,3%
Iridociclite	0,2%	0,0
Vitreíte	0,1%	0,2%
Uveíte	0,1%	0,0
Irite	0,1%	0,5%
Hipópio	<0,1%	0,3%

Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR)

Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de dois estudos de fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por injeções simuladas (controle) em pacientes (n=218; controle: n=142) com até 100 semanas de exposição à Aflibercepte. 317 pacientes foram tratados com 2 mg de Aflibercepte pelo menos uma vez.

Em até 100 semanas de duração do estudo, reações oculares graves no olho em estudo, relacionadas ao procedimento de injeção, ocorreram em menos que 1/900 injeções com Aflibercepte (3 de 2728 injeções intravítreas) e incluíram endoftalmite, catarata e descolamento do vítreo.

Tabela 7: Reações adversas ao medicamento nos estudos de OVCR (COPERNICUS e GALILEO, até a semana 76/100)

Classificação por sistema corpóreo Termo Preferido MedDRA Versão 14.1	Aflibercepte^a (n=218)	Controle^a (n=142)	Aflibercepte^a +PRN (n=218)	Controle^a +PRN (n=142)
	Período Basal até a Semana 24		Período Basal até Semana 76/100
Distúrbios do olho
Dor no olho	12,8%	4,9%	16,5%	7,7%
Hemorragia subconjuntival	11,9%	11,3%	18,3%	14,1%
Aumento da pressão intraocular	7,8%	6,3%	14,7%	12,0%
Moscas volantes	5,0%	1,4%	7,3%	3,5%
Acuidade visual reduzida	4,1%	14,1%	21,6%	20,4%
Hiperemia ocular	4,1%	2,8%	6,9%	2,8%
Sensação de corpo estranho nos olhos	3,2%	4,9%	4,1%	5,6%
Dor no local de injeção	2,8%	1,4%	4,1%	2,1%
Aumento do lacrimejamento	2,8%	3,5%	4,6%	7,0%
Descolamento do vítreo	2,8%	4,2%	9,2%	5,6%
Hemorragia vítrea	2,3%	5,6%	3,7%	8,5%
Ceratite punteada	2,3%	2,1%	3,2%	4,2%
Abrasão da córnea	1,8%	0,7%	2,8%	1,4%
Visão borrada	1,4%	0,7%	2,3%	1,4%
Erosão da córnea	1,4%	0,7%	1,4%	2,1%
Opacidade lenticular	0,9%	0,7%	1,8%	0,7%
Rasgo na retina	0,5%	0,7%	1,4%	1,4%
Edema de pálpebra	0,5%	1,4%	1,4%	2,1%
Edema de córnea	0,5%	0,7%	0,9%	1,4%
Hiperemia conjuntival	0,5%	0,0	0,9%	1,4%
Endoftalmite	0,5%	0,0	0,5%	0,0
Iridociclite	0,5%	0,0	0,5%	0,0
Degeneração da retina	0,5%	0,0	2,8%	3,5%
Catarata	0,0	0,7%	5,0%	3,5%
Catarata nuclear	0,0	0,7%	1,8%	0,7%
Hemorragia no local de injeção	0,0	0,0	1,4%	1,4%
Catarata subcapsular	0,0	0,0	0,5%	0,0
Defeito no epitélio da córnea	0,0	0,0	0,5%	0,0
Descolamento do epitélio pigmentar da retina	0,0	0,0	0,0	0,7%
Irite	0,0	1,4%	0,0	2,1%
Sensação anormal no olho	0,0	0,7%	0,0	1,4%
Irritação no local de injeção	0,0	0,0	0,0	0,7%
Cegueira	0,0	0,7%	0,0	0,7%

PRN: conforme necessário (pro re nata).
^aConforme randomizado no estudo GALILEO ou COPERNICUS.
Observação: Os pacientes são contados apenas uma vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha.

Edema macular secundário à oclusão de ramo da veia da retina (ORVR)

Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por laser em pacientes (n=91; laser: n=92):

Com até 24 semanas de exposição à Aflibercepte (MedDRA Versão 16.1). 91 pacientes foram tratados com 2 mg de Aflibercepte, pelo menos uma vez;
Com exposição à Aflibercepte da semana 24 até a semana 52. 152 pacientes foram tratados com 2 mg de Aflibercepte, pelo menos uma vez.

Ao longo das 52 semanas de duração do estudo, reações oculares graves no olho em estudo, relacionadas ao procedimento de injeção, ocorreram em menos que 1000 injeções intravítreas com Aflibercepte (1 de 1115 injeções intravítreas) e incluíram catarata traumática.

Tabela 8: Reações adversas ao medicamento nos estudos de ORVR (VIBRANT; Período basal até a Semana 24 e da Semana 24 até a Semana 52)

Classificação por sistema corpóreo Termo Preferido MedDRA Versão 17.0	Aflibercepte^a (n=91)	Laser (n=92)	Aflibercepte^a (n=85)	Laser (n=83)
	Período Basal até a Semana 24		Semana 24 até Semana 52^a
Distúrbios no sistema imunológico
Hipersensibilidade	0,0	1,1%	1,2%	0,0
Distúrbios do olho
Hemorragia subconjuntival	19,8%	4,3%	10,6%	13,3%
Dor no olho	4,4%	5,4%	1,2%	3,6%
Sensação de corpo estranho nos olhos	3,3%	0,0	1,2%	0,0
Aumento do lacrimejamento	3,3%	0,0	1,2%	0,0
Catarata	2,2%	0,0	1,2%	0,0
Defeito no epitélio da córnea	2,2%	0,0	0,0	0,0
Aumento da pressão intraocular	2,2%	0,0	2,4%	1,2%
Hiperemia ocular	2,2%	2,2%	0,0	1,2%
Descolamento do vítreo	2,2%	0,0	0,0	2,4%
Moscas volantes	1,1%	0,0	0,0	0,0
Visão borrada	1,1%	1,1%	1,2%	2,4%
Edema de pálpebra	1,1%	0,0	1,2%	0,0
Catarata cortical	1,1%	0,0	1,2%	0,0
Catarata subcapsular	1,1%	0,0	0,0	0,0
Catarata traumática	1,1%	0,0	0,0	0,0
Dor no local de injeção	1,1%	0,0	0,0	0,0
Abrasão da córnea	0,0	0,0	2,4%	1,2%
Ceratite punteada	0,0	0,0	1,2%	0,0
Sensação anormal no olho	0,0	0,0	1,2%	0,0
Irritação na pálpebra	0,0	1,1%	0,0	0,0
Hemorragia vítrea	0,0	1,1%	1,2%	2,4%
Acuidade visual reduzida	0,0	1,1%	1,2%	0,0

^aConforme randomizado no estudo de ORVR (VIBRANT). Devido ao desenho do estudo, pacientes no grupo controle (laser) podem ter recebido injeções de Aflibercepte e pacientes randomizados no grupo de Aflibercepte podem ter recebido tratamento com laser.

Observação: As reações adversas oculares consideram as reações adversas relacionadas ao tratamento (TEAE) apenas no olho em estudo. Os pacientes são contados apenas uma vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha.

Edema macular diabético (EMD)

Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de dois estudos de fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por laser em pacientes com até 100 semanas de exposição à Aflibercepte.

687 pacientes foram tratados pelo menos uma vez com 2 mg de Aflibercepte.

Em até 100 semanas de duração do estudo, reações oculares graves relacionadas ao procedimento de injeção, no olho em estudo, ocorreram em menos que 1/1200 injeções intravítreas com Aflibercepte (8 de 10275 injeções intravítreas) e incluíram catarata, hifema, descolamento da retina, hemorragia vítrea e ferimento no local da injeção.

Tabela 9: Reações adversas ao medicamento relatadas nos estudos de fase III de EMD (VISTA^DME e VIVID^DME, 100 semanas)

Classificação por sistema corpóreo Termo Preferido MedDRA Versão 17.0	Laser N=287 (100%)	Aflibercepte 2Q4 N=291 (100%)	Aflibercepte 2Q8 N=297 (100%)	Aflibercepte combinado N=578 (100%)
Distúrbios no sistema imunológico
Hipersensibilidade	0,0	1,4%	0,3%	0,9%
Distúrbios do olho
Hemorragia subconjuntival	20,9%	34,0%	28,2%	31,1%
Acuidade visual reduzida	11,1%	6,2%	9,8%	8,0%
Dor no olho	9,1%	11,7%	9,8%	10,7%
Catarata	8,7%	12,4%	10,8%	11,6%
Hemorragia vítrea	7,0%	4,8%	2,4%	3,6%
Descolamento do vítreo	6,3%	6,2%	9,8%	8,0%
Moscas volantes	5,6%	10,3%	6,6%	8,5%
Hiperemia ocular	4,9%	3,1%	4,2%	3,6%
Aumento da pressão intraocular	4,5%	11,3%	7,0%	9,2%
Visão borrada	4,2%	4,1%	2,8%	3,5%
Sensação de corpo estranho nos olhos	3,5%	3,4%	3,1%	3,3%
Catarata nuclear	3,5%	2,4%	2,1%	2,2%
Catarata cortical	2,8%	2,7%	4,2%	3,5%
Catarata subcapsular	2,8%	4,5%	3,8%	4,2%
Aumento do lacrimejamento	2,1%	4,5%	3,1%	3,8%
Hiperemia conjuntival	2,1%	2,7%	0,7%	1,7%
Abrasão da córnea	2,1%	1,4%	2,1%	1,7%
Ceratite punteada	1,7%	3,8%	4,9%	4,3%
Erosão da córnea	1,4%	1,4%	1,7%	1,6%
Edema de pálpebra	1,4%	1,0%	2,1%	1,6%
Opacidade lenticular	1,0%	0,7%	0,3%	0,5%
Irritação no local de injeção	1,0%	0,3%	0,0	0,2%
Dor no local de injeção	0,7%	2,1%	1,7%	1,9%
Sensação anormal no olho	0,7%	1,0%	1,0%	1,0%
Edema da córnea	0,7%	0,3%	0,3%	0,3%
Irritação na pálpebra	0,7%	0,7%	0,0	0,3%
Defeito no epitélio da córnea	0,3%	0,0	0,7%	0,3%
Hemorragia no local de injeção	0,3%	0,3%	0,0	0,2%
Descolamento da retina	0,3%	0,3%	0,7%	0,5%
Opacidade na câmara anterior	0,3%	0,3%	0,3%	0,3%
Irite	0,3%	0,3%	0,0	0,2%
Degeneração da retina	0,0	0,3%	0,3%	0,3%
Iridociclite	0,0	0,7%	0,3%	0,5%
Rasgo na retina	0,0	0,3%	0,7%	0,5%
Uveíte	0,0	0,3%	0,3%	0,3%

Conforme randomizado nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME. Devido ao desenho do estudo, os pacientes do grupo controle ativo (laser) podem ter recebido injeções ativas com Aflibercepte, bem como os pacientes randomizados para o grupo de Aflibercepte podem ter recebido laser.

Neovascularização coroidal miópica (NVC miópica)

Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas de um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por injeções simuladas (controle) (n=91; controle: n=31) em pacientes com até 48 semanas de exposição à Aflibercepte.

Em até 48 semanas de duração do estudo, eventos oculares graves relacionados ao procedimento de injeção, no olho em estudo, ocorreram em menos que 1/400 injeções intravítreas com Aflibercepte (1 em 474 injeções intravítreas) e incluíram buraco macular.

Tabela 10: Reações adversas ao medicamento em pacientes tratados com Aflibercepte ou com injeções simuladas (controle) (MYRROR, período basal até 48 semanas)

Classificação por sistema corpóreo Termo preferencial MedDRA Versão 16.1	Aflibercepte^a (n=91)%	Controle/PRN^b (n=31%)
Distúrbios do olho
Hemorragia subconjuntival	11,0%	3,2%
Dor no olho	7,7%	3,2%
Ceratite punteada	6,6%	9,7%
Hiperemia ocular	2,2%	3,2%
Erosão da córnea	2,2%	3,2%
Catarata subcapsular	1,1%	0,0
Rasgo na retina	1,1%	0,0
Moscas volantes	1,1%	0,0
Degeneração da retina	1,1%	0,0
Hemorragia vítrea	1,1%	0,0
Descolamento da retina	0,0	3,2%

PRN = conforme necessário (pro re nata).
^aAflibercepte administrado no período basal e potencialmente a cada quatro semanas, no caso de persistência da doença ou recorrência.
^bInjeção obrigatória de Aflibercepte na semana 24, e subsequentemente, em caso de persistência ou recorrência da doença, potencialmente a cada 4 semanas.
Observação: Os pacientes são contados apenas uma vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha.

Descrição das reações adversas selecionadas

Eventos tromboembólicos arteriais

Eventos tromboembólicos arteriais (ETAs) são reações adversas potencialmente relacionadas à inibição do VEGF sistêmico. Há um risco teórico de ETAs, incluindo derrame cerebral e infarto do miocárdio, devido ao uso intravítreo do inibidor de VEGF.

Foi observada uma baixa incidência de eventos tromboembólicos arteriais nos estudos clínicos de Aflibercepte em pacientes com DMRI úmida, OVCR, ORVR, EMD e NVC miópica. Em todas as indicações, não foi observada diferença notável entre os grupos tratados com aflibercepte e os respectivos grupos comparadores.

Imunogenicidade

Como ocorre com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade com Aflibercepte.

A imunogenicidade foi avaliada em amostras de soro. Os dados de imunogenicidade refletem a porcentagem de pacientes nos quais seus resultados foram considerados positivos para anticorpos de Aflibercepte em imunoensaios e são altamente dependentes da sensibilidade e da especificidade dos ensaios.

Em todos os estudos de fase III, a incidência pré-tratamento de imunorreatividade ao Aflibercepte foi de aproximadamente 1-3% em todos os grupos de tratamento. Após tratamento com Aflibercepte por até 96 semanas (DMRI úmida), 76 semanas (OVCR), 52 semanas (ORVR), 100 semanas (EMD) ou por 48 semanas (NVC miópica), anticorpos contra Aflibercepte foram detectados em porcentagens similares de pacientes. Em todos os estudos, não houve diferença na eficácia ou segurança entre pacientes com ou sem imunorreatividade.

Em geral, o risco de imunogenicidade significativa com Aflibercepte parece ser muito baixo.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Aflibercepte maior do que a recomendada?

Injetável 25 mg/mL

Não houve relato de casos de superdose com Aflibercepte. Não há informações sobre a segurança de Aflibercepte administrado em doses que excedam 7 mg/kg a cada 2 semanas ou 9 mg/kg a cada 3 semanas. Os eventos adversos mais comumente observados com estas doses foram semelhantes aos observados com a dose terapêutica.

Não há antídoto específico para a superdose com Aflibercepte. Casos de superdose devem ser tratados com medidas de suporte apropriadas particularmente no que diz respeito ao monitoramento e tratamento de hipertensão e proteinúria, e o paciente deve permanecer sob supervisão médica para monitorar qualquer reação adversa medicamentosa.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Injetável 40 mg/mL

Em pesquisas clínicas, doses de até 4 mg em intervalos mensais e casos isolados de superdose com 8 mg foram geralmente bem toleradas.

Superdose com volume maior de injeção pode aumentar a pressão intraocular. Portanto, em caso de superdose, a pressão intraocular deve ser monitorada e caso o médico responsável julgue necessário, deve-se iniciar um tratamento adequado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Aflibercepte com outros remédios?

Injetável 25 mg/mL

Não foram conduzidos estudos formais de interações medicamento-medicamento para aflibercepte.

As concentrações medidas de aflibercepte livre e ligado em estudos combinados são comparáveis àquelas medidas em estudos com monoterapia, sugerindo que estas combinações (incluindo oxaliplatina, cisplatina, 5-FU, irinotecano, docetaxel, pemetrexede, gencitabina e erlotinibe) não têm impacto na farmacocinética do aflibercepte.

Baseado nos estudos combinados Fase I e comparados aos dados históricos e publicados, aflibercepte não tem impacto na farmacocinética do irinotecano, 5-fluoruracila (5-FU), oxaliplatina, cisplatina, docetaxel, pemetrexede, gencitabina e erlotinibe.

Interferências em exames laboratoriais e de diagnóstico

Não foi avaliada a interfererência de aflibercepte em exames laboratoriais e de diagnóstico.

Injetável 40 mg/mL

Nenhum estudo formal de interação medicamentosa foi realizado com Aflibercepte.

O uso adjuvante de terapia fotodinâmica com verteporfina (PDT) e Aflibercepte não foi estudado, portanto, um perfil de segurança não foi estabelecido.

Quais cuidados devo ter ao usar o Aflibercepte?

Injetável 25 mg/mL

Hemorragia

Pacientes tratados com Aflibercepte tem um risco aumentado de hemorragia, incluindo eventos hemorrágicos severos e algumas vezes fatais.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de hemorragia gastrintestinal e outras hemorragias severas. Não administrar Aflibercepte a pacientes com hemorragia severa.

Insuficiência cardíaca e fração de ejeção diminuída

Insuficiência cardíaca e fração de ejeção diminuída foram relatadas em pacientes tratados com Aflibercepte. Os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas de insuficiência cardíaca e fração de ejeção diminuída.

Descontinuar Aflibercepte em pacientes que apresentam insuficiência cardíaca e fração de ejeção diminuída.

Perfuração gastrintestinal

Foi relatada perfuração gastrintestinal (GI), incluindo perfuração gastrintestinal fatal em pacientes tratados com Aflibercepte.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de perfuração gastrintestinal. Descontinuar a terapia com Aflibercepte em pacientes que sofrem perfuração gastrintestinal.

Formação de fístula

Ocorreu a formação de fístula em regiões gastrintestinais e não-gastrintestinais em pacientes tratados com Aflibercepte.

Descontinuar a terapia com Aflibercepte em pacientes que desenvolverem fístula.

Hipertensão

Foi observado um risco aumentado de hipertensão grau 3-4 (incluindo hipertensão e um caso de hipertensão essencial) em pacientes que receberam regime Aflibercepte/FOLFIRI.

Durante o tratamento com Aflibercepte recomenda-se monitorar a pressão arterial a cada duas semanas ou como indicado clinicamente. Em caso de hipertensão, tratar com terapia anti-hipertensiva adequada e monitorar a pressão arterial regularmente. Suspender a terapia com Aflibercepte em pacientes com hipertensão não controlada. Na recorrência de hipertensão severa, suspender até o controle e reduzir a dose de Aflibercepte a 2 mg/kg nos ciclos subsequentes. Aflibercepte deve ser descontinuado permanentemente se ocorrer crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.

A administração de Aflibercepte deve ser cautelosa em pacientes com história clínica de doença cardiovascular significativa, tais como doença arterial coronariana ou insuficiência cardíaca congestiva. Não há experiência nos estudos clínicos da administração de Aflibercepte a pacientes com insuficiência cardíaca classe III ou IV (NYHA).

Aneurismas e dissecção arterial

O uso de inibidores da via VEGF em pacientes com ou sem hipertensão pode promover a formação de aneurisma e/ou dissecção arterial. Antes de iniciar o tratamento com este medicamento, o risco deve ser cuidadosamente considerado em pacientes com fatores de risco como hipertensão ou histórico de aneurisma.

Eventos tromboembólicos arteriais

Foram observados eventos tromboembólicos arteriais (ETA) (incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, angina de peito, trombo intracardíaco, infarto do miocárdio, embolia arterial e colite isquêmica) em pacientes que receberam Aflibercepte.

Descontinuar Aflibercepte em pacientes que vivenciaram um ETA.

Eventos tromboembólicos venosos (ETV)

Eventos tromboembólicos venosos (TEV), incluindo trombose venosa profunda (TVP) e embolismo pulmonar (raramente fatal) têm sido relatados em pacientes tratados com aflibercepte. O tratamento com Aflibercepte deve ser interrompido em pacientes com eventos tromboembólicos fatais (grau 4), incluindo embolia pulmonar. Pacientes com trombose venosa profunda Grau 3 devem ser tratados com anticoagulantes como clinicamente indicado, e a terapia com Aflibercepte deve ser continuada. Em caso de recorrência ocorre apesar da terapia com anticoagulantes apropriados, suspender a administração de Aflibercepte. Pacientes com eventos tromboembólicos Grau 3 ou inferior devem ser cuidadosamente monitorizados.

Proteinúria

Foram observadas proteinúria severa, síndrome nefrótica e microangiopatia trombótica (TMA) em pacientes tratados com Aflibercepte.

Durante a terapia com Aflibercepte, avaliar o desenvolvimento ou agravamento da proteinúria através da análise da urina com tira-teste e/ou a razão de proteína creatinina urinária (RPCU). Pacientes com tira-teste para proteína ≥ 2+ ou a RPCU > 1 devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas.

Suspender a administração de Aflibercepte por proteinúria/24 horas ≥ 2gramas e retomar quando a proteinúria for <2 gramas/24 horas. Em caso de recorrência, suspender a administração do medicamento até que a proteinúria seja <2 gramas/24 horas e então reduzir a dose de Aflibercepte para 2mg/kg. Descontinuar a terapia com Aflibercepte em pacientes que desenvolverem síndrome nefrótica ou TMA.

Neutropenia ou complicações neutropênicas

Uma maior incidência de complicações neutropênicas (neutropenia febril e infecção neutropênica) foi relatada com o regime Aflibercepte/FOLFIRI.

O monitoramento do hemograma completo com contagem diferencial é recomendado no estado basal e antes do início de cada ciclo com Aflibercepte. A administração de Aflibercepte/FOLFIRI deve ser adiada até que a contagem neutrofílica seja ≥ 1,5 x 109 /L. Em pacientes que podem estar sob risco aumentado para complicações neutropênicas, a utilização terapêutica de G-CSF na primeira ocorrência de neutropenia de grau ≥ 3 e a profilaxia secundária podem ser consideradas.

Diarreia e desidratação

Houve maior incidência de diarreia severa com regime Aflibercepte/FOLFIRI.

A modificação da dose no regime FOLFIRI, o uso de medicamentos antidiarreicos e a reidratação devem ser instituídos conforme necessidade.

Reações de hipersensibilidade

No estudo pivotal de pacientes CCRM, foram reportadas reações de hipersensibilidade severas em pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI.

No caso de eventos de reação de hipersensibilidade severa (incluindo broncoespasmo, dispneia, angioedema e anafilaxia) descontinuar o tratamento e administrar a terapia apropriada.

Em caso de reação de hipersensibilidade leve a moderada (incluindo rubor, erupção cutânea, urticária e prurido) suspender temporariamente o tratamento até que a reação termine. Tratar com corticoesteroides e/ou anti-histamínicos como indicado clinicamente. O pré-tratamento com corticoesteroides e/ou anti-histamínicos deve ser considerado nos ciclos subsequentes. O uso em pacientes com reações de hipersensibilidade prévia deve ser cauteloso uma vez que, apesar do tratamento profilático, foram observadas reações de hipersensibilidade recorrentes em alguns pacientes.

Complicações na cicatrização de feridas

Aflibercepte prejudica a cicatrização de feridas em modelos animais.

O tratamento com Aflibercepte está associado a um comprometimento potencial da cicatrização de feridas (deiscência da ferida, vazamento anastomótico).

Suspender o uso de Aflibercepte por pelo menos 4 semanas antes de cirurgias eletivas.

É recomendável que Aflibercepte não seja iniciado antes de no mínimo 4 semanas após cirurgia de grande porte e não seja iniciado até que a ferida cirúrgica esteja completamente cicatrizada. Para pequenas cirurgias tais como colocação de acessos venosos, biópsia ou extração dentária, Aflibercepte pode ser iniciado/retomado quando a ferida cirúrgica estiver completamente cicatrizada. Descontinuar Aflibercepte em pacientes com cicatrização comprometida de feridas que requeiram intervenção médica.

Síndrome Leucoencefalopática Posterior Reversível (SLPR)

A SLPR (também conhecida como síndrome encefalopática posterior reversível – PRES) não foi relatada no estudo pivotal de Fase III em pacientes com câncer colorretal metastático. A SLPR foi relatada em pacientes tratados com monoterapia de Aflibercepte e em combinação com outras quimioterapias.

A SLPR pode apresentar alteração do estado mental, convulsões, náuseas, vômitos, dor de cabeça ou distúrbios visuais. O diagnóstico de SLPR é confirmado por ressonância nuclear magnética do encéfalo (RNM do encéfalo).

Descontinuar o Aflibercepte em pacientes que desenvolvem SLPR.

Gravidez

Os estudos de reprodução em coelhas grávidas mostraram que aflibercepte é embriotóxico e teratogênico.

Não há dados sobre a utilização de aflibercepte em mulheres grávidas. Como a angiogênese é fundamental para o desenvolvimento fetal, sua inibição decorrente da administração de Aflibercepte pode resultar em eventos adversos na gravidez. Aflibercepte não é recomendado durante a gravidez ou para mulheres suscetíveis a engravidar. O aflibercepte só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o potencial risco para o feto.

Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o uso de Aflibercepte e devem ser informadas do risco potencial para o feto.

A fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida durante o tratamento com Aflibercepte baseado em estudos em macacos. Estes achados foram reversíveis dentro de 8 a 18 semanas após a interrupção do tratamento. Mulheres em idade fértil e homens férteis devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante e por até no mínimo 6 meses após a última dose do tratamento.

Lactação

Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de Aflibercepte sobre a produção de leite, sua presença no leite materno ou seus efeitos sobre a criança em amamentação.

Não se sabe se aflibercepte é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas severas em lactentes decorrente do aflibercepte, deverá ser tomada a decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar a utilização do medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram estudados os efeitos de aflibercepte sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os pacientes que tiverem sintomas que afetam sua visão ou concentração, ou sua capacidade de reagir, devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas.

Atenção diabéticos: Aflibercepte contém açúcar (200 mg/mL de sacarose).

Não se destina à administração intravítrea.

Aflibercepte é uma solução hiperosmótica que não foi formulada para ser compatível com meio intraocular. Aflibercepte não deve ser administrado como uma injeção intravítrea.

Injetável 40 mg/mL

Reações relacionadas à injeção intravítrea

Injeções intravítreas, incluindo aquelas com Aflibercepte, foram associadas com endoftalmite, inflamação intraocular, descolamento regmatogênico da retina, rasgo da retina e catarata traumática iatrogênica (ver “Reações adversas”). Técnicas assépticas apropriadas de injeção devem ser sempre utilizadas quando for administrado Aflibercepte. Adicionalmente, os pacientes devem ser monitorados durante a semana subsequente à injeção, para permitir tratamento precoce caso ocorra uma infecção. Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente qualquer sintoma sugestivo de endoftalmite ou qualquer um dos eventos mencionados acima.

Imunogenicidade

Aumentos na pressão intraocular foram observados dentro do período de 60 minutos após uma injeção intravítrea, incluindo aquelas com Aflibercepte. Precaução especial é necessária em pacientes com glaucoma mal controlado (não injetar Aflibercepte enquanto a pressão intraocular for ≥ 30 mmHg). Em todos os casos, tanto a pressão intraocular quanto a perfusão na cabeça do nervo óptico devem, portanto, ser monitoradas e tratadas de maneira apropriada.

Efeitos sistêmicos

Eventos adversos sistêmicos, incluindo hemorragias não oculares e eventos tromboembólicos arteriais, foram relatados após injeções intravítreas com inibidores de VEGF, e existe um risco teórico que estes eventos possam estar relacionados à inibição do VEGF. Existem dados limitados sobre a segurança no tratamento de pacientes com OVCR, ORVR, EMD ou NVC miópica, e com histórico de acidente vascular cerebral ou ataques isquêmicos transitórios ou infarto do miocárdio, nos seis meses anteriores. Devem ser tomadas precauções ao tratar estes pacientes.

Informações adicionais

Assim como com outros tratamentos anti-VEGF para DMRI, OVCR, ORVR, EMD e NVC miópica, as seguintes informações são também aplicáveis:

A segurança e a eficácia não foram sistematicamente estudadas quando Aflibercepte é administrado em ambos os olhos concomitantemente. Se o tratamento bilateral for realizado ao mesmo tempo, isto pode levar ao aumento da exposição sistêmica, o que poderia aumentar o risco de eventos adversos sistêmicos;
Uso concomitante de outro anti-VEGF Não existem dados disponíveis para o uso concomitante de Aflibercepte com outros medicamentos anti-VEGF (sistêmicos ou oculares);
Fatores de risco associados com o desenvolvimento de ruptura do epitélio pigmentar da retina após terapia anti-VEGF para DMRI úmida incluem descolamento grande e/ou elevado do epitélio pigmentar da retina. No início da terapia com Aflibercepte, devem ser tomadas precauções em pacientes com estes fatores de risco para rupturas do epitélio pigmentar da retina;
O tratamento deve ser interrompido em pacientes com descolamento de retina regmatogênico ou buracos maculares de estágio 3 ou 4;
Na ocorrência de rasgo na retina a dose deve ser suspensa e o tratamento não deve ser reiniciado até que o rasgo esteja adequadamente reparado;
A dose deve ser suspensa e o tratamento não deve ser reiniciado antes do próximo tratamento agendado na ocorrência de:
- Diminuição da melhor acuidade visual corrigida (BCVA) ≥ 30 letras, em comparação à última avaliação;
- Hemorragia subretiniana envolvendo o centro da fóvea, ou, se a extensão da hemorragia for ≥ 50% da área total da lesão.
A dose deve ser suspensa nos 28 dias anteriores ou subsequentes à realização de cirurgia ocular programada;
Existe experiência limitada no tratamento de pacientes com OVCR e ORVR isquêmicas. O tratamento não é recomendado em pacientes que apresentem sinais clínicos de perda de visão isquêmica irreversível.

Populações com dados limitados

Existe experiência limitada no tratamento de pacientes com EMD devido ao diabetes tipo I, ou em pacientes diabéticos com HbA1c acima de 12% ou com retinopatia diabética proliferativa.

Aflibercepte não foi estudado em pacientes com infecções sistêmicas ativas ou em pacientes com condições no olho contralateral, tais como descolamento da retina ou buraco macular. Não existe experiência de tratamento com Aflibercepte em pacientes diabéticos com hipertensão não controlada. A falta destas informações deve ser considerada pelo médico quando tratar tais pacientes.

Em NVC miópica, não existe experiência com Aflibercepte no tratamento de pacientes não-asiáticos, ou que tiveram tratamento prévio da NVC miópica, ou com lesões extrafoveais.

Eventos tromboembólicos arteriais

Há um risco teórico de eventos tromboembólicos arteriais (ETAs) devido ao uso intravítreo de qualquer inibidor de VEGF.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Pacientes com disfunções hepáticas e/ou renais

Nenhum estudo específico em pacientes com disfunções hepáticas e/ou renais foi conduzido com Aflibercepte.

Dados disponíveis não sugerem uma necessidade de um ajuste na dose de Aflibercepte para estes pacientes.

Idosos

Não são necessárias considerações especiais. Existe uma experiência limitada em pacientes acima de 75 anos de idade com EMD.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Aflibercepte não foram estudadas em crianças e adolescentes. Não existe uso relevante de Aflibercepte na população pediátrica para as indicações DMRI úmida, OVCR, ORVR, EMD e NVC miópica.

Gravidez e lactação

Gravidez

Não há dados sobre a utilização de aflibercepte em mulheres grávidas.

Estudos em animais mostraram toxicidade embriofetal.

Embora a exposição sistêmica após administração ocular seja baixa, Aflibercepte não deve ser usado durante a gravidez, a menos que os benefícios potenciais superem o risco potencial ao feto.

Mulheres em idade fértil

Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento e por, pelo menos, três meses após a última injeção intravítrea de Aflibercepte.

Lactação

Não se sabe se aflibercepte é excretado no leite materno. Um risco à criança que está sendo amamentada não deve ser excluído.

Aflibercepte não é recomendado durante a amamentação. A decisão deve ser tomada quanto à descontinuidade da amamentação ou à suspensão da terapia com Aflibercepte, levando-se em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Fertilidade

Resultados de estudos em animais com alta exposição sistêmica indicam que aflibercepte pode prejudicar a fertilidade masculina e feminina. Tais efeitos não são esperados após administração ocular com exposição sistêmica muito baixa.

Categoria C (Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas) – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Injeções com Aflibercepte têm baixa influência sobre a atividade de dirigir ou operar máquinas, uma vez que os distúrbios visuais associados após uma injeção intravítrea de Aflibercepte e após execução dos exames oftalmológicos associados são temporários. Os pacientes não devem dirigir ou operar máquinas até que a função visual tenha sido recuperada suficientemente.

Qual a ação da substância Aflibercepte?

Resultados de Eficácia

Injetável 25 mg/mL

A eficácia e segurança de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com câncer colorretal metastático que haviam sido tratados previamente a base de oxaliplatina com ou sem bevacizumabe prévio. Um total de 1226 pacientes foram randomizados (1:1) para receber Aflibercepte (N=612; 4 mg/kg como uma infusão IV de 1 hora no dia 1) ou placebo (N=614) em combinação com 5-fluoruracila mais irinotecano [FOLFIRI: infusão IV de 180 mg/m² de irinotecano por 90 minutos e infusão IV de 400 mg/m² de leucovorina (ácido folínico) (dl racêmico) por 2 horas ao mesmo tempo no dia 1 usando linha Y, seguido por bolus IV de 400 mg/m² de 5-FU, seguido por infusão IV contínua 2400 mg/m² de 5-FU por 46 horas].Os ciclos de tratamento em ambos os braços do estudo foram repetidos a cada 2 semanas. Os pacientes foram tratados até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global. A atribuição do tratamento foi estratificada pelo status do desempenho ECOG (0 versus 1 versus 2) e de acordo com a terapia prévia com bevacizumabe (sim ou não).

Os dados demográficos foram equilibrados entre os dois braços de tratamento (idade, raça, status do desempenho ECOG e utilização de bevacizumabe previamente. Dos 1226 pacientes randomizados no estudo, a idade mediana foi de 61 anos, 58,6% eram do sexo masculino e 97,8% tinham um nível basal de índice ECOG SP (status performance) de 0 ou 1. Entre estes 1226 pacientes randomizados, 89,4% e 90,2% dos pacientes tratados com regimes placebo/FOLFIRI e Aflibercepte/FOLFIRI respectivamente, receberam quimioterapia combinada prévia baseada em oxaliplatina em conjuntos avançados/metastáticos. Aproximadamente 10% dos pacientes (10,4% e 9,8% dos pacientes tratados com regimes placebo/FOLFIRI e Aflibercepte/FOLFIRI respectivamente) receberam quimioterapia adjuvante prévia baseada em oxaliplatina e progredido em ou dentro de 6 meses da conclusão da quimioterapia adjuvante.

Regimes baseados em oxaliplatina foram administrados em combinação com bevacizumabe em 373 pacientes (30,4%).

Resultados de eficácia global para regime Aflibercepte/FOLFIRI versus regimes placebo/FOLFIRI estão resumidos na tabela 1.

Tabela 1 – Desfechos primários de eficáciaa – população ITT (Intenção de Tratar)

	Placebo/FOLFIRI (N=614)	Aflibercepte/FOLFIRI (N=612)
Sobrevida global
Número de óbitos, n (%)	460 (74,9%)	403 (65,8%)
Mediana de Sobrevida Global (95% IC) (meses)	12,06 (11,07 a 13,08)	13,50 (12,52 a 14,95)
Razão de Risco (95% IC)	0, 817 (0,714 a 0,935)
Valor de p (teste de Log-Rank)	0,0032
Sobrevida livre de progressão (SLP)^b
Número de eventos, n (%)	454 (73,9%)	393 (64,2%)
Mediana de SLP (95% IC) (meses)	4,67 (4,21 a 5,36)	6,90 (6,51 a 7,20)
Razão de risco (95% IC)	0,758 (0,661 a 0,869)
Valor de p (teste Log-Rank) ^b	0,00007
Taxa de resposta global (RC+RP) (95% IC) (%)^c	11,1 (8,5 a 13,8)	19,8 (16,4 a 23,2)
Valor de p (teste Cochran-Mantel-Haenszel)	0,0001

^aEstratificado no status de desempenho ECOG (0 vs 1 vs 2) e bevacizumabe prévio (sim vs não).
^bSLP (com base na avaliação do tumor por CRI – Comitê de Revisão Independente) limiar de significância é definido como 0,0001.
^cTaxa de resposta global objetiva por CRI – Comitê de Revisão Independente.

Foram realizadas análises da sobrevida global (SG) e da sobrevida livre de progressão (SLP) pelos fatores de estratificação.

Um efeito de tratamento consistente para SG foi observado em favor de pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI para pacientes tratados com o uso prévio de bevacizumabe bem como em pacientes sem uso prévio de bevacizumabe. Os resultados para exposição prévia ao bevacizumabe estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2 – SG e SLP para exposição prévia ao bevacizumabe^a – população ITT

	Placebo/FOLFIRI (N=614)	Aflibercepte/FOLFIRI (N=612)
Sobrevida global
Pacientes com tratamento prévio com bevacizumabe (n (%))	187 (30,5%)	186 (30,4%)
SG mediana (95% IC) (meses)	11,7 (9,96 a 13,77)	12,5 (10,78 a 15,47)
Razão de Risco (95% IC)	0,862 (0,676 a 1,100)
Pacientes sem tratamento prévio com bevacizumabe (n (%))	427 (69,5%)	426 (69,6%)
SG mediana (95% IC) (meses)	12,4 (11,17 a 13,54)	13,9 (12,72 a 15,64)
Razão de Risco (95% IC)	0,788 (0,671 a 0,925)
Sobrevida livre de progressão
Sobrevida livre de progressão Pacientes com tratamento prévio com bevacizumabe (n (%))	187 (30,5%)	186 (30,4%)
SLP mediana (95% IC) (meses)	3,9 (3,02 a 4,30)	6,7 (5,75 a 8,21)
Razão de Risco (95% IC)	0,661 (0,512 a 0,852)
Pacientes sem tratamento prévio com bevacizumabe (n (%))	427 (69,5%)	426 (69,6%)
SLP mediana (95% IC) (meses)	5,4 (4,53 a 5,68)	6,9 (6,37 a 7,20)
Razão de Risco (95% IC)	0,797 (0,679 a 0,936)

^aComo determinado por IVRS (sistema eletrônico de randomização dos pacientes aos braços de tratamento).

A análise para SG e SLP por ECOG SP também foi realizada. A razão de risco (95% IC) da sobrevida global foi de 0,77 (0,64 a 0,93) para status de performance ECOG 0 e 0,87 (0,71 a 1,06) para status de performance 1. A razão de risco (95% IC) da sobrevida livre de progressão foi de 0,76 (0,63 a 0,91) para status de performance ECOG 0 e 0,75 (0,61 para 0,92) para status de performance ECOG 1.

Estão resumidas na Tabela 3 as análises post-hoc excluindo pacientes que progrediram durante ou dentro dos 6 meses de terapia adjuvante por pacientes com ou sem tratamento prévio com bevacizumabe.

Tabela 3 – Análises Post-hoc excluindo pacientes adjuvantes^a,b

	Placebo/FOLFIRI (N=550)	Aflibercepte/FOLFIRI (N=552)
Pacientes com tratamento prévio com bevacizumabe excluindo apenas adjuvante ((n%))	179 (32,5%)	177 (32,1%)
Sobrevida global mediana (95% IC) (meses)	11,7 (9,66 a 13,27)	13,8 (11,01 a 15,87)
Razão de Risco (95% IC)	0,812 (0,634 a 1,042)
SLP mediana (95% IC) (meses)	3,9 (3,02 a 4,30)	6,7 (5,72 a 8,21)
Razão de Risco (95% IC)	0,645 (0,498 a 0,835)
Pacientes sem tratamento prévio com bevacizumabe excluindo apenas adjuvante ((n%))	371 (67,5%)	375 (67,9%)
Sobrevida global mediana (95% IC) (meses)	12,4 (11,17 a 13,54)	13,7 (12,71 a 16,03)
Razão de Risco (95% IC)	0,766 (0,645 a 0,908)
SLP mediana (95% IC) (meses)	5,3 (4,50 a 5,55)	6,9 (6,24 a 7,20)
Razão de Risco (95% IC)	0,777 (0,655 a 0,921)

^aComo determinado por IVRS (sistema eletrônico de randomização dos pacientes aos braços de tratamento).
^bSobrevida global na população ITT excluindo pacientes com progressão durante ou dentro dos 6 meses de terapia adjuvante que demonstraram um RR (95% IC) de 0,78 (0,68 a 0,90) [SG mediana (95% IC) com placebo/FOLFIRI 11,9 meses (10,88 a 13,01) e com Aflibercepte/FOLFIRI 13,8 meses (12,68 a 15,44) ].

Análises de subgrupos para sobrevida global e sobrevida de progressão livre de acordo com a idade (< 65 anos; ≥ 65 anos), gênero, uso prévio de bevacizumabe, índice ECOG SP 0 e 1, presença somente de metástase hepática, histórico de hipertensão prévia e número de órgãos envolvidos mostraram um efeito de tratamento que favorece o regime Aflibercepte/FOLFIRI sobre o regime placebo/FOLFIRI.

Nas análises de subgrupo de sobrevida global, foi observado um benefício consistente com a população global em pacientes < 65 anos e ≥ 65 anos que receberam o regime Aflibercepte/FOLFIRI.

Em uma análise retrospectiva do estudo VELOUR baseada na mutação do gene RAS, em 482 dos 1226 pacientes (aproximadamente 39%; n = 240 aflibercepte; 242 placebo), não houve evidência de heterogeneidade no efeito do tratamento (teste de interação não-significante).

O RR (95% IC) da sobrevida global (SG) foi de 0,696 (0,501 – 0,967) com a mediana de SG de 16 meses (95% CI: 12,7 – 22,8) para pacientes com tumor RAS tipo selvagem tratados com aflibercepte e 11,7 meses (10,1 – 15,9) para os pacientes tratados com placebo.

O RR (95%) da SG foi 0,926 (0,698 – 1,23) com mediana de SG de 12,6 meses (95% IC: 10,7 – 14,5) para pacientes com tumor RAS mutante tratados com aflibercepte e 11,2 meses (9,9 – 13,8) para pacientes tratados com placebo.

Referências bibliográficas:

Rougier P, Riess H, Manges R, et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. European Journal of Cancer (2013) 49, 2633– 2642.
Cutsem EV, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously Treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506.
Ramlau R, Gorbunova V, Ciuleanu TE, et al. Aflibercept and Docetaxel Versus Docetaxel Alone After Platinum Failure in Patients With Advanced or Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Controlled Phase III Trial. J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7.
Allegra CJ, Rumble RB, Schilsky RL. Extended RAS Gene Mutation Testing in Metastatic Colorectal Carcinoma to Predict Response to Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Therapy: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion Update 2015 Summary. J Oncol Pract. 2016;12(2):180-1.

Injetável 40 mg/mL

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram analisadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, ativamente controlados em pacientes com DMRI úmida (VIEW 1 e VIEW 2). Um total de 2412 pacientes tratados e avaliados quanto à eficácia (1817 com Aflibercepte). As idades dos pacientes variaram de 49 a 99 anos, com média de 76 anos. Nestes estudos clínicos, aproximadamente 89% (1616 / 1817) dos pacientes randomizados para o tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 63% (1139/1817) tinham 75 anos ou mais.

Em cada estudo clínico, os pacientes foram randomicamente distribuídos numa proporção de 1:1:1:1 para 1 dos 4 regimes de dose a seguir:

2 mg de Aflibercepte administrados a cada 8 semanas, após 3 doses mensais iniciais (2Q8 de Aflibercepte);
2 mg de Aflibercepte administrados a cada 4 semanas (2Q4 de Aflibercepte);
0,5 mg de Aflibercepte administrado a cada 4 semanas (0,5Q4 de Aflibercepte);
0,5 mg de ranibizumabe administrado a cada 4 semanas (0,5Q4 de ranibizumabe).

No segundo ano dos estudos, os pacientes continuaram a receber a dose para a qual foram inicialmente randomizados, contudo em uma frequência modificada, indicada através da avaliação dos resultados visuais e anatômicos, com intervalo máximo de dose de 12 semanas, definida no protocolo.

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes estabelecida no protocolo que mantiveram a visão, definido como perda menor que 15 letras de acuidade visual na semana 52, desde o período basal.

No estudo VIEW1, na semana 52, 95,1% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Aflibercepte, mantiveram a visão, comparado a 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. No estudo VIEW2, na semana 52, 95,6% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Aflibercepte mantiveram a visão, comparado a 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. Em ambos os estudos Aflibercepte demonstrou ser não inferior e clinicamente equivalente ao grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe.

Resultados detalhados das análises combinadas de ambos os estudos são apresentados na Tabela 1 e no Gráfico 1 a seguir.

Tabela 1: Resultados de eficácia na Semana 52 (análise primária) e Semana 96; dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2^B⁾

Resultados de Eficácia	2Q8 de Aflibercepte^E) (Aflibercepte 2 mg a cada 8 semanas após 3 doses iniciais mensais) (N=607)		0,5Q4 de ranibizumabe (ranibizumabe 0,5 mg a cada 4 semanas) (N= 595)
Resultados de Eficácia	Semana 52	Semana 96	Semana 52	Semana 96
Número médio de injeções desde o período basal	7,6	11,2	12,3	16,5
Número médio de injeções da semana 52 a 96	–	4,2	–	4,7
Proporção de pacientes que perdeu menos que 15 letras a partir do período basal (PPS ^A)	95,33% ^B)	92,42%	94,42%^B)	91,60%
Diferença^C) (95% IC)^D⁾	0,9% (-1,7; 3,5)^F)	0,8% (-2,3; 3,8)^F)	–	–
Alteração Média da BCVA em relação ao período basal conforme medida pela pontuação de letras da tabela de ETDRS^A)	8,40	7,62	8,74	7,89
Diferença na média de alteração de LSA) (letras ETDRS)^C) (95% IC)^D)	0,32 (-1,87; 1,23)	-0,25 (-1,98; 1,49)	–	–
Número de pacientes que ganharam pelo menos 15 letras a partir do período basal	30,97%	33,44%	32,44%	31,60%
Diferença^C) (95% IC) ^D)	-1,5% (-6,8; 3,8)	1,8% (-3,5; 7,1)	–	–

A) BCVA : Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética) LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivados de ANCOVA. PPS: Per Protocol Set (Conjunto por Protocolo).
B) FAS: Full analysis set (Conjunto Completo para análise), LOCF = Last Observation Carried Forward – (Observação mais recente) para todas as análises exceto proporção de pacientes que mantiveram a acuidade visual na semana 52 que é o conjunto por protocolo (PPS).
C) A diferença é o valor do grupo de Aflibercepte menos o valor do grupo de ranibizumabe. O valor positivo favorece Aflibercepte.
D) Intervalo de Confiança (IC) calculado pela aproximação normal.
E) Após o início do tratamento com três doses mensais.
F) Um intervalo de confiança situado totalmente acima de -10% indica a não inferioridade de Aflibercepte em relação ao ranibizumabe

Gráfico 1: Alteração média na acuidade visual a partir dos valores basais até a Semana 96, dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2

Em uma análise combinada de dados dos estudos VIEW1 e VIEW2, Aflibercepte demonstrou alterações clinicamente significativas a partir do período basal no desfecho de eficácia secundária pré-especificado no questionário do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25), sem diferenças clinicamente significativas em relação ao ranibizumabe. A magnitude destas alterações foi similar àquelas vistas nos estudos publicados, que corresponderam ao ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA – Best Corrected Visual Acuity).

No segundo ano dos estudos, a eficácia foi em geral mantida até a última avaliação na semana 96, e em 2-4% dos pacientes foi necessário aplicar todas as injeções mensalmente, e um terço dos pacientes precisou de pelo menos uma injeção com intervalo de tratamento de somente um mês.

Diminuições na área média de neovascularização coroidal (NVC) foram evidentes em todos os grupos de dose em ambos os estudos.

Os resultados de eficácia em todos os subgrupos avaliáveis (por exemplo: idade, sexo, raça, acuidade visual basal, tipo de lesão, tamanho da lesão), em cada estudo e na análise combinada, foram consistentes com os resultados nas populações gerais.

ALTAIR é um estudo multicêntrico, randomizado, aberto com 247 pacientes japoneses sem tratamento prévio para DMRI do tipo neovascular ou úmida, desenhado para avaliar a eficácia e segurança de Aflibercepte seguindo dois intervalos de ajustes diferentes (2 semanas e 4 semanas) do regime de dose de tratar e estender.

Todos os pacientes receberam doses mensais de 2 mg de Aflibercepte por 3 meses, seguido de uma injeção após mais 2 meses de intervalo. Na semana 16, os pacientes foram randomizados 1:1 em dois grupos de tratamento: 1) Regime de tratar e estender de Aflibercepte com 2 semanas de ajuste e 2) Regime de tratar e estender de Aflibercepte com 4 semanas de ajuste. A extensão ou diminuição do intervalo de tratamento foi decidida baseada no critério visual e/ou anatômico definido em protocolo com intervalo máximo de 16 semanas para ambos os grupos.

O desfecho primário de eficácia foi uma mudança média na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA – Best Corrected Visual Acuity) a partir do período basal até a semana 52. O desfecho secundário de eficácia foi a proporção de pacientes que não perderam ≥ 15 letras e a proporção de pacientes que ganharam no mínimo 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA – Best Corrected Visual Acuity) a partir do período basal até a semana 52.

Na semana 52, pacientes do braço regime tratar e estender com ajuste de 2 semanas ganharam uma média de 9,0 letras desde o período basal em comparação a 8,4 letras para aqueles do grupo de 4 semanas de ajuste [diferença média de LS em letras (95% IC): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. A proporção de pacientes que não perderam ≥ 15 letras nos dois braços de tratamento foi semelhante (96,7% no grupo de ajuste de 2 semanas e 95,9% no grupo de ajuste de 4 semanas). A proporção de pacientes que ganharam ≥ 15 letras na semana 52 foi 32,5% no grupo de ajuste de 2 semanas e 30,9% no grupo de ajuste de 4 semanas. A proporção de pacientes que estenderam o intervalo de tratamento para 12 semanas ou mais foi 42,3% no grupo de ajuste de 2 semanas e 49,6% no grupo de ajuste de 4 semanas. Além disso, no grupo de ajuste de 4 semanas 40,7% dos pacientes foram estendidos para 16 semanas de intervalo. Na última visita anterior à semana 52, 56,7% e 57,8% dos pacientes do grupo de ajuste de 2 semanas e 4 semanas, respectivamente, tiveram sua próxima injeção agendada para um intervalo de 12 semanas ou mais. Perfis de segurança ocular e sistêmica foram semelhantes à segurança observada nos estudos pivotais VIEW1 e VIEW2.

Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram analisadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, controlados por injeções simuladas, em pacientes com edema macular secundário à OVCR (COPERNICUS e GALILEO). Um total de 358 pacientes foram tratados e avaliados quanto à eficácia (217 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 22 a 89 anos, com média de 64 anos. Nos estudos de OVCR, aproximadamente 52% (112/217) dos pacientes randomizados ao tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 18% (38/217) tinham 75 anos ou mais. Em ambos os estudos, os pacientes foram distribuídos randomicamente em uma razão de 3:2 nos grupos de 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 4 semanas (2Q4) ou no grupo controle recebendo injeções simuladas a cada 4 semanas num total de 6 injeções.

Após 6 meses de injeções mensais consecutivas, os pacientes receberam tratamento somente se fossem preenchidos os critérios pré-especificados para retratamento, exceto para os pacientes do grupo controle do estudo GALILEO, que continuaram a receber injeções simuladas (controle para controle) até a semana 52. Deste ponto em diante, todos os pacientes foram tratados se o critério pré-especificado fosse atendido.

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras em BCVA na semana 24, comparando-se com os valores basais. Uma variável de eficácia secundária foi a alteração na acuidade visual na semana 24 comparada com valores basais.

A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa a favor de Aflibercepte em ambos os estudos pivotais. A melhora máxima na acuidade visual foi alcançada no mês 3 com estabilização subsequente do efeito sobre a acuidade visual e a espessura central da retina (ECR) até o mês 6. A diferença estatisticamente significativa foi mantida até a semana 52.

Resultados detalhados das análises de ambos os estudos são apresentados na Tabela 2 e no Gráfico 2 a seguir.

Tabela 2: Resultados de eficácia na semana 24, na semana 52 e na semana 76/100 (conjunto completo de análises com LOCFC)) nos estudos COPERNICUS e GALILEO

Resultados de eficácia	COPERNICUS
	24 Semanas		52 Semanas		100 Semanas
	Controle (N = 73)	Aflibercepte 2mg Q4 (N = 114)	Controle^E) (N = 73)	Aflibercepte 2mg (N = 114)	Controle ^E,F) (N = 73)	Aflibercepte^F) 2 mg (N = 114)
Proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir de valores basais	12%	56%	30%	55%	23,3%	49,1%
Diferença ponderada^A,B,E) (IC de 95%) Valor-p	–	44,8% (33,0; 56,6) p < 0,0001	–	25,9% (11,8; 40,1) p = 0,0006	–	26,7% (13,1; 40,3) p = 0,0003
Alteração média da BCVA^C) em relação ao período basal medida pela pontuação de letras da tabela de ETDRS^C) (SD)	-4,0 (18,0)	17,3 (12,8)	3,8 (17,1)	16,2 (17,4)	1,5 (17,7)	13,0 (17,7)
Diferença na média LS^A,C,D,E) (IC de 95%) Valor-p	–	21,7 (17,4; 26,0) p < 0,0001	–	12,7 (7,7; 17,7) p < 0,0001	–	11,8 (6,7; 17,0) p < 0,0001
Resultados de eficácia	GALILEO
	24 Semanas					52 Semanas		76 Semanas
	Controle (N = 68)				Aflibercepte 2mg Q4 (N = 103)	Controle (N = 68)	Aflibercepte 2mg (N = 103)	Controle ^G) (N = 68)	Aflibercepte^G) 2 mg (N = 103)
Proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir de valores basais	22%				60%	32%	60%	29,4%	57,3%
Diferença ponderada^A,B,E) (IC de 95%) Valor-p	–				38,3% (24,4; 52,1) p < 0,0001	–	27,9% (13,0; 42,7) p – 0,0004	–	28,0% (13,3 , 42,6) p = 0,0004
Alteração média da BCVA^C) em relação ao período basal medida pela pontuação de letras da tabela de ETDRS^C) (SD)	3,3 (14,1)				18,0 (12,2)	3,8 (18,1)	16,9 (14,8)	6,2 (17,7)	13,7 (17,8)
Diferença na média LS^A,C,D,E) (IC de 95%) Valor-p	–				14,7 (10,8; 18,7) p < 0,0001	–	13,2 (8,2; 18,2) p < 0,0001	–	7,6 (2,1; 13,1) p = 0,0070

A) A diferença é Aflibercepte 2 mg Q4 semanas menos controle.
B) A diferença e o intervalo de confiança (IC) são calculados usando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado por região (América versus demais países do mundo para COPERNICUS e Europa versus Ásia/Pacífico para GALILEO) e categoria de base BCVA (> 20/200 e ≤ 20/200).
C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética) LOCF: Last Observation Carried Forward (Observação mais recente) SD: Standard Deviation (Desvio Padrão) LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas de ANCOVA.
D) A diferença média LS e o intervalo de confiança (IC) baseados em modelo ANCOVA com fatores de grupo de tratamento, região (América versus demais países do mundo para COPERNICUS e Europa versus Ásia/Pacífico para GALILEO) e categoria de base BCVA (> 20/200 e ≤ 20/200).
E) No estudo COPERNICUS, pacientes do grupo controle poderiam receber Aflibercepte, conforme necessário, a cada 4 semanas durante a semana 24 até a semana 52; pacientes tiveram visitas a cada quatro semanas.
F) No estudo COPERNICUS, tanto o grupo controle quanto o grupo Aflibercepte 2 mg receberam Aflibercepte conforme necessário a cada 4 semanas iniciando na semana 52 até a semana 96; pacientes tiveram visitas mandatórias trimestrais mas poderiam ter sido vistos tão frequentemente quanto a cada quatro semanas, se necessário.
G) No estudo GALILEO, tanto o grupo controle quanto o grupo Aflibercepte 2mg receberam Aflibercepte conforme necessário a cada oito semanas iniciando na semana 52 até a semana 68; pacientes tiveram visitas mandatórias a cada 8 semanas.

Gráfico 2: Alteração média dos valores basais até a semana 76/100 na acuidade visual por grupo de tratamento para os estudos COPERNICUS e GALILEO (Conjunto Completo de Análises )

No estudo GALILEO, 86,4% (n=89) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 79,4% (n=54) do grupo com injeções simuladas tiveram OVCR com perfusão no período basal. Na semana 24, esta proporção era 91,8% (n=89) no grupo com Aflibercepte e 85,5% (n=47) no grupo com injeções simuladas. Estas proporções foram mantidas na semana 76, com 84,3% (n=75) dos pacientes do grupo com Aflibercepte e 84% (n=42) no grupo com injeções simuladas.

No estudo COPERNICUS, 67,5% (n=77) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 68,5% (n=50) dos pacientes no grupo com injeções simuladas tinham OVCR com perfusão no período basal. Na semana 24, esta proporção era de 87,4%(n=90) no grupo com Aflibercepte e 58,6%(n=34) no grupo com injeções simuladas. Estas proporções foram mantidas na semana 100 com 76,8% (n=76) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 78% (n=39) no grupo com injeções simuladas. Pacientes do grupo com as injeções simuladas foram elegíveis a receber Aflibercepte a partir da semana 24.

O efeito benéfico do tratamento com Aflibercepte sobre a função visual foi similar no período basal entre os subgrupos de pacientes perfundidos e não-perfundidos. Os efeitos do tratamento em outros subgrupos avaliáveis (por exemplo: idade, sexo, raça, acuidade visual basal, duração da OVCR) em cada estudo foram, em geral, consistentes com os resultados nas populações gerais.

Na análise combinada dos dados dos estudos COPERNICUS e GALILEO, Aflibercepte demonstrou alterações clinicamente significativas desde o período basal nos desfechos secundários de eficácia pré-especificados no questionário do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25). A magnitude destas alterações foi semelhante àquela observada nos estudos publicados, a qual correspondia a um ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA).

Edema macular secundário à oclusão de ramo da veia da retina (ORVR)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, ativamente controlado, em pacientes com edema macular secundário à ORVR (VIBRANT), que incluiu oclusão da veia hemirretiniana (OVHR). Um total de 181 pacientes foi tratado e avaliado quanto à eficácia no estudo VIBRANT (91 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 42 a 94 anos, com média de 65 anos. No estudo ORVR, aproximadamente 58% (53/91) dos pacientes randomizados para o tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 23% (21/91) tinham 75 anos ou mais. No estudo, os pacientes foram aleatoriamente distribuídos numa proporção 1:1 para os grupos com 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 8 semanas (2Q8) após 6 injeções mensais iniciais, ou para fotocoagulação a laser administrada no período basal (grupo controle com laser). Os pacientes do grupo controle com laser puderam receber fotocoagulação a laser adicional (chamado “tratamento de resgate com laser”) com início na semana 12, com um intervalo mínimo de 12 semanas. Baseado no critério pré-especificado, pacientes do grupo com laser puderam receber tratamento de resgate com Aflibercepte 2mg desde a semana 24, administrada a cada 4 semanas, por 3 meses, seguidos de intervalos de 8 semanas.

No estudo VIBRANT, o desfecho de eficácia primária foi a proporção de pacientes que ganhou ao menos 15 letras na BCVA na semana 24 em comparação ao período basal e o grupo tratado com Aflibercepte foi superior ao grupo controle com laser.

Um desfecho de eficácia secundário foi a alteração da acuidade visual na semana 24, comparada ao período basal, que foi estatisticamente significativa a favor de Aflibercepte no estudo VIBRANT. O curso da melhora visual foi rápido e a melhora máxima foi alcançada em 3 meses com manutenção do efeito até o mês 12.

No grupo com laser, 67 pacientes receberam tratamento de resgate com Aflibercepte com início na semana 24 (Controle Ativo/ Grupo Aflibercepte 2 mg) que resultou na melhora da acuidade visual em cerca de 5 letras, da semana 24 até a semana 52.

Os resultados detalhados da análise do estudo VIBRANT são mostrados na Tabela 3 e no Gráfico 3 a seguir.

Tabela 3: Resultados de eficácia na semana 24 e na semana 52 (Conjunto completo de análises com LOCF) no estudo VIBRANT

Resultados de Eficácia	VIBRANT
	24 Semanas		52 Semanas
	Aflibercepte 2mg Q4 (N = 91)	Controle ativo (laser) (N = 90)	Aflibercepte 2mg Q8 (N = 91)^D)	Controle ativo^E) (N = 90)
Proporção de pacientes que ganharam, pelo menos, 15 letras a partir do período basal (%)	52,7%	26,7%	57,1%	41,1%
Diferença ponderada^A,B) (%) (IC de 95%) Valor-p	26,6% (13,0; 40,1) p=0,0003	–	16,2% (2,0; 30,5) p=0,0296	–
Alteração média na BCVA conforme medida pela pontuação de letras da tabela ETDRS, a partir do período basal (SD)	17,0 (11,9)	6,9 (12,9)	17,1 (13,1)	12,2 (11,9)
Diferença na média dos Quadrados Mínimos (LS)^A,C) (IC de 95%) Valor-p	10,5 (7,1; 14,0) p<0,0001	–	5,2 (1,7 ; 8,7) (p = 0,0035)^F)	–

A) A diferença é Aflibercepte 2mg Q4 semanas, menos o controle por laser.
B) A diferença e o IC de 95% são calculados usando o esquema ponderado Mantel-Haenszel ajustado para a região (América do Norte vs. Japão) e a categoria da BCVA no período basal (> 20/200 e < 20/200).
C) Diferença média de LS e IC de 95% baseado no modelo ANCOVA com o grupo de tratamento, a categoria da BCVA no período basal (> 20/200 e < 20/200) e a região (América do Norte vs Japão) como efeitos fixos, e a BCVA no período basal como covariável.
D) A partir da semana 24, o intervalo de tratamento no grupo tratado com Aflibercepte foi estendido, para todos os pacientes, de 4 semanas para 8 semanas até a semana 48.
E) A partir da semana 24, os pacientes no grupo com laser puderam receber o tratamento de resgate com Aflibercepte, se eles atendessem, pelo menos, um critério de elegibilidade pré-especificado. Um total de 67 pacientes neste grupo recebeu o tratamento de resgate com Aflibercepte. O regime fixo para o resgate com Aflibercepte foi de três vezes Aflibercepte 2 mg a cada 4 semanas, seguido de injeções a cada 8 semanas.
F) Valor-p nominal.

Gráfico 3: Alteração média na BCVA conforme medido pela pontuação de letras ETDRS do período basal até a semana 52 no estudo VIBRANT

A proporção de pacientes perfundidos no grupo com Aflibercepte e no grupo com laser no período basal foi 60% e 68%, respectivamente. Na semana 24, esta proporção era 80% e 67%, respectivamente. A proporção de pacientes perfundidos no grupo com Aflibercepte foi mantida até a semana 52. No grupo com laser, em que os pacientes eram elegíveis ao tratamento de resgate com Aflibercepte a partir da semana 24, a proporção de pacientes perfundidos aumentou para 78% na semana 52.

Edema macular diabético (EMD)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram avaliadas em dois estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, ativamente controlados, em pacientes com EMD (VIVID^DME e VISTA^DME). Um total de 862 pacientes foi tratado e avaliado quanto à eficácia, 576 com Aflibercepte. As idades dos pacientes variaram de 23 a 87 anos, com média de 63 anos. Nos estudos de EMD, aproximadamente 47% (268/576) dos pacientes randomizados para tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 9% (52/576) tinham 75 anos ou mais. A maioria dos pacientes em ambos os estudos tinham diabetes tipo II.

Em ambos os estudos, os pacientes foram aleatoriamente distribuídos em uma razão de 1:1:1 para 1 dos 3 regimes de dose:

2 mg de Aflibercepte administrados a cada 8 semanas, após 5 injeções mensais iniciais (2Q8 de Aflibercepte);
2 mg de Aflibercepte administrados a cada 4 semanas (2Q4 de Aflibercepte);
Fotocoagulação macular a laser (controle ativo).

Com início na semana 24, os pacientes dentro do limite pré-especificado de perda de visão foram elegíveis para receber tratamento adicional: os pacientes nos grupos de Aflibercepte poderiam receber laser e os pacientes no grupo controle poderiam receber Aflibercepte.

Em ambos os estudos, o desfecho de eficácia primária foi a alteração média na BCVA a partir do período basal na semana 52, e tanto o grupo 2Q8 de Aflibercepte quanto o grupo 2Q4 de Aflibercepte, demonstram significância estatística e foram superiores ao grupo controle. Este benefício foi mantido até a semana 100.

Resultados detalhados da análise dos estudos VIVIDDME e VISTADME são mostrados na Tabela 4 e no Gráfico 4 a seguir.

Tabela 4: Resultados de eficácia na semana 52 e na semana 100 (conjunto completo de análises com LOCF) no estudo VIVID^DME e VISTA^DME

Resultados de eficácia	VIVID^DME			VIVID^DME
	52 Semanas			100 Semanas
	Aflibercepte 2 mg Q8A) (n = 135)	Aflibercepte 2 mg Q4 (n = 136)	Controle Ativo (laser) (n = 132)	Aflibercepte 2 mg Q8A) (n = 135)	Aflibercepte 2 mg Q4 (n = 136)	Controle Ativo (laser) (n = 132)
Alteração média na BCVA em relação ao período basal medida pela pontuação de letras da tabela de ETDRS^E	10,7	10,5	1,2	9,4	11,4	0,7
Diferença na média LS^{B, C, E)} (97,5% IC)	9,1 (6,3; 11,8)	9,3 (6,5; 12,0)	–	8,2 (5,2; 11,3)	10,7 (7,6; 13,8)	–
Proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir dos valores basais	33%	32%	9%	31,1%	38,2%	12,1%
Diferença ajustada^{D, C, E)} (97,5% IC)	24% (13,5; 34.9)	23% (12,6; 33,9)	–	19,0% (8,0; 29,9)	26,1% (14,8; 37,5)	–
Resultados de eficácia	VISTA^DME			VISTA^DME
	52 Semanas			100 Semanas
	Aflibercepte 2 mg Q8 A) (n = 151)	Aflibercepte 2 mg Q4 (n = 154)	Controle Ativo (laser) (n = 154)	Aflibercepte 2 mg Q8A) (n = 151)	Aflibercepte 2 mg Q4 (n = 154)	Controle Ativo (laser) (n = 154)
Alteração média na BCVA em relação ao período basal medida pela pontuação de letras da tabela de ETDRS^E)	10,7	12,5	0,2	11,1	11,5	0,9
Diferença na média LS^{B, C, E)} (97,5% IC)	10,45 (7,7; 13,2)	12,19 (9,4; 15,0)	–	10,1 (7,0; 13,3)	10,6 (7,1; 14,2)	–
Proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir dos valores basais	31%	42%	8%	33,1%	38,3%	13,0%
Diferença ajustada^{D, C, E)} (97,5% IC)	23% (13,5; 33,1)	34% (24,1; 44,4)	–	20,1% (9,6; 30,6)	25,8% (15,1; 36,6)	–

A) Após o início do tratamento com 5 injeções mensais.
B) Média LS e IC baseados em um modelo ANCOVA com medida da BCVA no período basal como uma covariável e um fator para o grupo de tratamento. Adicionalmente, a região (Europa/Austrália vs. Japão) foi incluída como um fator para o estudo VIVID^DME, e o histórico de IM e/ou AVC como fator para o estudo VISTA^DME.
C) A diferença é o grupo de Aflibercepte menos o grupo de controle ativo (laser).
D) A diferença com intervalo de confiança (IC) e teste estatístico é calculada usando o esquema de ponderação de Mantel-Haenszel ajustado por região (Europa/Austrália vs. Japão) para o estudo VIVIDDME e histórico médico de IM ou AVC para o estudo VISTA^DME.
E) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética).
LOCF: Last Observation Carried Forward (Observação mais recente).
LS: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas de ANCOVA.
IC: Intervalo de confiança.

Gráfico 4: Alteração média na BCVA, conforme medido pela pontuação de letras ETDRS do período basal até a semana 100 nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME

Os efeitos do tratamento nos subgrupos avaliados (por exemplo, idade, sexo, raça, HbA1c no período basal, acuidade visual no período basal, terapia prévia com anti-VEGF) em cada estudo e na análise combinada foram, geralmente, consistentes com os resultados nas populações em geral.

Nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME, 36 (9%) e 197 (43%) pacientes, respectivamente, receberam terapia prévia com anti-VEGF, com um período de intervalo livre de medicação (wash-out) de 3 meses ou mais. Os efeitos do tratamento no subgrupo de pacientes que foram previamente tratados com inibidor de VEGF foram similares àqueles observados nos pacientes que eram virgens de tratamento (naïve) com inibidor de VEGF.

Pacientes com doença bilateral foram elegíveis para receber tratamento anti-VEGF no olho contralateral se os médicos avaliassem como necessário. No estudo VISTADME, 217 (70,7%) pacientes tratados com Aflibercepte receberam injeções bilaterais de Aflibercepte até a semana 100; no estudo VIVIDDME, 97 (35,8%) pacientes tratados com Aflibercepte receberam um tratamento anti-VEGF diferente no seu olho contralateral.

Um estudo independente comparativo (DRCR.net Protocolo T) utilizou um esquema posológico baseado estritamente no OCT e nos critérios de retratamento de visão. No grupo de tratamento com aflibercepte (n=224) na semana 52, este regime de tratamento resultou em pacientes recebendo uma média de 9,2 injeções, que é semelhante ao número de doses administradas no grupo Aflibercepte 2Q8 nos estudos VIVIDDME e VISTA^DME, enquanto que a eficácia global do grupo de tratamento com aflibercepte, no Protocolo T, foi comparável ao grupo Aflibercepte 2Q8 nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME. Foi observado no Protocolo T um ganho médio de 13,3 letras, com 42% dos pacientes ganhando, pelo menos, 15 letras de visão a partir do período basal. Os perfis de segurança ocular e sistêmica (incluindo eventos tromboembólicos arteriais (ETA)) foram semelhantes nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME.

Neovascularização coroidal miópica (NVC miópica)

A segurança e a eficácia de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por injeções simuladas em pacientes virgens de tratamento, asiáticos, com neovascularização coroidal miópica (NVC miópica).

Um total de 121 pacientes foi tratado e avaliado quanto à eficácia (90 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 27 a 83 anos, com média de 58 anos. No estudo de NVC miópica, aproximadamente 36% (33/91) dos pacientes randomizados ao tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 10% (9/91) tinham 75 anos ou mais.

Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 3:1 para receber 2mg de Aflibercepte intravítreo ou injeções simuladas administradas uma vez no início do estudo com injeções adicionais administradas mensalmente em caso de persistência ou recorrência da doença até a semana 24, quando o desfecho primário foi avaliado. Os pacientes inicialmente randomizados para injeções simuladas foram elegíveis para receber a primeira dose de Aflibercepte na semana 24. Depois disto, pacientes de ambos os grupos continuaram a ser elegíveis para injeções adicionais em caso de persistência ou recorrência da doença.

A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa em favor de Aflibercepte para os desfechos primários (alteração na BCVA) e desfechos secundários confirmatórios de eficácia (proporção de pacientes que ganharam 15 letras na BCVA) na semana 24 comparada ao período basal. As diferenças para ambos os desfechos foram mantidas até a semana 48.

Os resultados detalhados das análises são apresentados na Tabela 5 e no Gráfico 5 a seguir.

Tabela 5: Resultados de eficácia na semana 24 (análise primária) e na semana 48 no estudo MYRROR (Conjunto Completo de Análises com LOCFA)

Resultados de Eficácia	MYRROR
	24 semanas		48 semanas
	Injeções simuladas (N = 31)	Aflibercepte 2 mg (N = 90)	Injeções simuladas / Aflibercepte 2 mg (N = 31)	Aflibercepte 2 mg (N = 90)
Alteração média na pontuação das letras de BCVA^B) como medido pela tabela de ETDRS a partir do período basal (SD)^B)	2,0 (9,7)	12,1 (8,3)	3,9 (14,3)	13,5 (8,8)
Diferença na média de LS^C,D,E) (IC de 95%)	–	14,1 (10,8 ; 17,4)	–	9,5 (5,4 ; 13,7)
Proporção de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras na BCVA a partir do período basal	9,7%	38,9%	29,0%	50,0%
Diferença ponderada^D,F) (IC de 95%)	–	29,2% (14,4 ; 44,0)	–	21,0% (1,9 ; 40,1)

A) LOCF: Last Observation Carried Forward (Observação mais recente).
B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diabética) SD: Standard Deviation (Desvio Padrão).
C) LS médio: Least square quer dizer médias dos quadrados mínimos derivadas do modelo ANCOVA.
D) IC: Intervalo de Confiança
E) Diferença na média de LS e IC de 95% baseado em modelo ANCOVA com o grupo de tratamento e país (designações do país) como efeitos fixos, e período basal de BCVA como covariante.
F) A diferença e o IC de 95% são calculados usando o teste Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado para o país (designações do país).

Gráfico 5: Alteração média dos valores do período basal até a semana 48 na acuidade visual por grupo de tratamento para o estudo MYRROR (Conjunto Completo de Análises, LOCF)

Características Farmacológicas

Injetável 25 mg/mL

Grupo farmacoterapêutico

Agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos. Código ATC: L01XX44.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Os fatores de crescimento endotelial vascular tipo A e B (VEGF-A, VEGF-B) e o fator de crescimento placentário (PIGF) são membros da família VEGF de fatores angiogênicos que podem atuar como potentes fatores mitogênicos, quimiotáxicos e como fatores de permeabilidade vascular para células endoteliais. VEGF-A atua através de dois receptores tirosina quinase, VEGFR-1 e VEGFR-2, presentes na superfície das células endoteliais. PIGF e VEGF-B ligam-se apenas ao VEGFR-1, que estão presentes também na superfície dos leucócitos. A ativação excessiva destes receptores pelo VEGF-A pode resultar na neovascularização patológica e permeabilidade vascular excessiva. PIGF também está ligado à neovascularização patológica e recrutamento de células inflamatórias em tumores.

O aflibercepte, também conhecido como VEGF TRAP na literatura científica, é uma proteína recombinante fundida que consiste de porções para a ligação VEGF de domínios extracelulares dos receptores VEGF 1 e 2 humanos fundidos à porção Fc de IgG1 humana. O aflibercepte atua como um receptor atrativo solúvel que se liga ao VEGF-A, com afinidade superior ao receptor natural, bem como os ligantes PIGF e VEGF-B. Atuando como uma armadilha ligante, o aflibercepte evita que os ligantes endógenos se liguem aos respectivos receptores e assim bloqueia a mediação do sinal no receptor.

O aflibercepte bloqueia a ativação dos receptores VEGF e a proliferação de células endoteliais, inibindo desse modo o crescimento de novos vasos que suprem os tumores com oxigênio e nutrientes.

O aflibercepte se liga ao VEGF-A humano (constante de equilíbrio de dissociação KD de 0,5 pM para VEGF A165 e 0,36 pM para VEGF A121), ao PIGF humano (KD de 39pM para PIGF-2) e ao VEGF-B humano (KD de 1,92 pM) para formar um complexo estável e inerte que tem atividade biológica não detectável.

Características farmacodinâmicas

A administração de aflibercepte a camundongos com tumores xenotransplantados ou alotransplantados inibiu o crescimento de vários tipos de cânceres.

Propriedades farmacocinéticas

Ambas farmacocinéticas não-clínica e clínica foram avaliadas para aflibercepte.

A análise farmacocinética populacional foi realizada com dados de 1507 pacientes com vários tipos de neoplasias malignas avançadas, os quais receberam aflibercepte em monoterapia ou em combinações nas faixas de doses de 2 a 9 mg/kg administrados a cada 2 a 3 semanas como infusão intravenosa de 1 hora. As concentrações plasmáticas de aflibercepte ligado ou livre foram medidas usando um método de ensaio imuno-enzimático (ELISA) específico.

Absorção

Em modelos tumorais pré-clínicos, doses biologicamente ativas de aflibercepte correlacionaram-se com aquelas necessárias para produzir concentrações circulantes de aflibercepte livre em excesso de aflibercepte ligado a VEGF. Concentrações circulantes de aflibercepte ligado a VEGF aumentam com a dose de aflibercepte até que a maioria disponível de VEGF se ligue. Elevações adicionais da dose de aflibercepte levam ao aumento relacionado à dose nas concentrações de aflibercepte livre circulante, mas levam apenas a pequenas elevações adicionais na concentração de aflibercepte ligado a VEGF.

Em pacientes, Aflibercepte é administrado em doses IV de 4 mg/kg a cada 2 semanas para que haja um excesso de aflibercepte circulante livre comparado ao aflibercepte ligado ao VEGF. Consistente com objetivo mediado de disponibilidade do medicamento, aflibercepte livre exibe clearance não linear na dose abaixo de 2mg/kg, provavelmente devido à alta afinidade de ligação de aflibercepte ao VEGF endógeno. O clearance linear observado na faixa de dose de 2 a 9 mg/kg é provavelmente devido ao mecanismo de eliminação biológico não saturável, tal como o catabolismo proteico.

No regime de dose recomendado de 4 mg/kg a cada duas semanas, a concentração de aflibercepte livre está próxima dos níveis de estado de equilíbrio no segundo ciclo, essencialmente sem acúmulo (taxa de acúmulo de 1,2 no estado de equilíbrio comparado com a primeira administração).

Distribuição

O volume de distribuição de aflibercepte livre no estado de equilíbrio é de 8 L.

Metabolismo

Não foram conduzidos estudos de metabolismo com aflibercepte uma vez que se trata de uma proteína. Espera-se que aflibercepte seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos individuais.

Eliminação

O aflibercepte livre é primariamente eliminado ligado ao VEGF endógeno para formar um complexo inerte e estável. Como nas demais proteínas grandes, ambas as formas de aflibercepte ligado ou livre devem ser eliminados mais lentamente por outros mecanismos biológicos tais como o catabolismo proteolítico. O aflibercepte ligado a VEGF é eliminado sem qualquer grau apreciável de dissociação reversível ou de formação de imunocomplexos de maior ordem.

Em doses superiores de 2mg/kg, o clearance de aflibercepte livre foi de 1,0 L/dia com meia-vida de 6 dias.

Proteínas de alto peso molecular não são depuradas por via renal, portanto a eliminação renal de aflibercepte deverá ser mínima.

Populações especiais

Crianças

Após a administração intravenosa de Aflibercepte 2,0 mg/kg, 2,5 mg/kg, ou de 3,0 mg/kg a cada duas semanas a 8 pacientes pediátricos com tumores sólidos (com idade de 5 a 17 anos), a meia-vida de eliminação média de aflibercepte livre, determinada após a primeira dose, foi de aproximadamente 4 dias (intervalo de 3-6 dias).

Idosos

Não há efeito da idade na farmacocinética de aflibercepte.

Sexo

Apesar de diferenças no clearance de aflibercepte livre e no volume de distribuição entre homens e mulheres, não foi observada nenhuma diferença de exposição do medicamento relacionado ao sexo na dose de 4 mg/kg no estudo pivotal.

Peso

O peso teve um efeito no clearance de aflibercepte livre e no volume de distribuição, levando ao aumento de 29% na exposição do medicamento em pacientes com peso ≥ 100 kg.

Raça

Não há efeito de grupos étnicos e da raça na farmacocinética de aflibercepte.

Insuficiência hepática

Não houve estudo clínico formal de Aflibercepte em pacientes com insuficiência hepática.

Em uma análise de farmacocinética populacional com dados de 1507 pacientes, com vários tipos de neoplasias malignas avançadas recebendo Aflibercepte com ou sem quimioterapia, 63 pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total > 1,0 x – 1,5 x ULN e qualquer AST) e 5 pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 x – 3 x ULN e qualquer AST) foram tratados com Aflibercepte. Não houve efeito no clearance de aflibercepte nos pacientes com insuficiência hepática leve e moderada. Não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência hepática severa (bilirrubina total > 3x ULN e qualquer AST).

Insuficiência renal

Não houve estudo clínico formal de Aflibercepte em pacientes com insuficiência renal.

Foi conduzida uma análise de farmacocinética populacional com dados de 1507 pacientes, com vários tipos de neoplasias malignas avançadas, recebendo Aflibercepte com ou sem quimioterapia. Esta população incluía 549 pacientes com insuficiência renal leve (CLCR entre 50-80 mL/min), 96 pacientes com insuficiência renal moderada (CLCR entre 30-50 mL/min) e 5 pacientes com insuficiência renal severa (CLCR < 30 mL/min). Esta análise de farmacocinética populacional não revelou diferenças na exposição sistêmica (AUC) de aflibercepte livre entre pacientes de vários graus de insuficiência renal na dose de 4 mg/mL de Aflibercepte.

Dados de segurança pré-clínicos

Farmacologia em animais

A administração de aflibercepte levou a um retardo na cicatrização de feridas em coelhos. Em modelos de feridas cutâneas excisionais e incisionais a administração de aflibercepte reduziu a resposta fibrótica, neovascularização, hiperplasia epidermal /re-epitelialização e resistência a tensão.

O aflibercepte não exacerbou a formação de trombos venosos e arteriais em coelhos.

O aflibercepte aumentou a pressão arterial em roedores normotensos.

Toxicidade aguda

Uma única injeção intravenosa de aflibercepte a 50, 150 ou 500 mg/kg em ratos resultou em lesões mínimas (vermelhidão, inchaço e/ou crostas) no local da injeção e redução moderada no ganho de peso corpóreo e consumo de alimento.

Toxicidade crônica

A administração IV de aflibercepte semanal ou a cada 2 semanas em macacos cynomolgus (sexualmente maduros) por até 6 meses resultou em alterações ósseas (efeitos sobre a placa de crescimento e no esqueleto axial e apendicular), cavidade nasal, rins, ovários e glândula adrenal.

Os principais achados relacionados ao aflibercepte foram observados a partir da menor dose testada correspondente a exposições plasmáticas próximas àquelas dos pacientes na dose terapêutica.

Em outro estudo em macacos cynomolgus sexualmente imaturos (tratados por IV por 3 meses), foram observados efeitos similares em exposições inferiores à dos pacientes na dose terapêutica.

Em ambos os macacos maduros e imaturos sexualmente, a maior parte dos efeitos induzidos por aflibercepte foram reversíveis após o período de 5 meses livre do medicamento, com exceção dos achados no esqueleto e na cavidade nasal. A maioria dos achados foi relacionada à atividade farmacológica do aflibercepte.

Os efeitos nos ossos incluem espessamento da placa de crescimento e exostose osteocartilaginosa no esqueleto axial e apendicular.

Os efeitos na cavidade nasal incluíram degeneração/regeneração do epitélio respiratório e olfativo, atrofia/perda do septo nasal e/ou cornetas nasais frequentemente associados com hemorragia e exsudação supurativa.

Os efeitos nos rins incluíram aumento da matriz mesangial glomerular, diminuição das proteínas séricas totais e dos níveis de albumina, e aumento sérico BUN e dos níveis de proteína na urina e/ou microalbumina.

Os efeitos no ovário incluíram diminuição do número de folículos em maturação, células granulosas, e/ou células theca. Em macacos machos, foram observados diminuição da motilidade do esperma e aumento da incidência de anormalidades morfológicas dos espermatozoides.

Outros efeitos incluem proliferação/degeneração vascular focal (sistema digestivo, bexiga urinária, coração e cérebro) e aumento nos níveis das enzimas hepáticas com inflamação e necrose hepática em exposições próximas àquelas dos pacientes nas doses terapêuticas recomendadas.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e genotoxicidade

Não foram conduzidos estudos para avaliar a carcinogenicidade, mutagenicidade e genotoxicidade de aflibercepte.

Teratogenicidade

O aflibercepte mostrou-se ser embriotóxico e teratogênico quando administrado intravenosamente a coelhas grávidas a cada 3 dias durante o período de organogênese (dias de gestação 6 a 18) em doses aproximadamente 1 a 15 vezes a dose humana de 4 mg/kg a cada 2 semanas. Os efeitos observados incluem decréscimo no peso corpóreo materno, aumento no número de reabsorções fetais e aumento da incidência externa (incluindo anasarca, hérnia umbilical, hérnia diafragmática e gastroquise, fenda palatina, ectrodactilia e atresia), viscerais (no coração, grandes vasos e artérias) e esqueléticas (incluindo vértebras fundidas, externo e costelas, arcos e costelas supranumerárias, e ossificação incompleta) de malformações fetais.

Alterações da fertilidade

Não foram conduzidos estudos específicos com aflibercepte em animais para avaliar o efeito sobre a fertilidade.

Entretanto, os resultados do estudo de toxicidade de repetidas doses sugerem que haja um potencial para aflibercepte prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade.

Em macacas sexualmente maduras tratadas com IV por 6 meses, a inibição da função ovariana e do desenvolvimento folicular foi evidenciada pelo decréscimo do peso ovariano, decréscimo da quantidade de tecido lúteo, decréscimo do número de folículos em maturação, atrofia do endométrio uterino e miométrio, atrofia vaginal, anulação dos picos de progesterona e sangramento menstrual com administração de 3 mg/kg.

Em macacos cynomolgus sexualmente maduros tratados com IV por 6 meses, foram notados o decréscimo da motilidade do esperma e o aumento da incidência de anormalidades morfológicas dos espermatozoides com administração de 3 mg/kg.

Os efeitos induzidos por aflibercepte IV sobre a função reprodutiva e fertilidade de macacos ocorreram em exposições próximas a dos pacientes na dose terapêutica recomendada. Estes efeitos foram completamente reversíveis dentro de 8-18 semanas após a última injeção.

Injetável 40 mg/mL

Propriedades farmacodinâmicas

O aflibercepte é uma proteína de fusão recombinante que consiste de porções de domínios extracelulares dos receptores 1 e 2 do VEGF (vascular endothelial growth factor – fator de crescimento endotelial vascular) humano, ligados à porção Fc da imunoglobulina humana IgG1. O aflibercepte é produzido por tecnologia de DNA recombinante em células K1 de ovário de hamster chinês (CHO – Chinese hamster ovary).

O aflibercepte age como um receptor-isca solúvel que se liga ao VEGF-A e ao fator de crescimento placentário (PLGF) com uma afinidade maior que seus receptores naturais e, portanto, pode inibir a ligação e a ativação desses receptores cognatos de VEGF.

Mecanismo de ação

O fator-A de crescimento endotelial vascular (VEGF-A) e o fator de crescimento placentário (PLGF) são membros da família VEGF de fatores angiogênicos que podem agir como potentes fatores mitogênicos, quimiotáticos e de permeabilidade vascular para células endoteliais. O VEGF age através de dois receptores tirosina quinases, VEGFR-1 e VEGFR-2, presentes na superfície das células endoteliais. O PLGF se liga apenas ao VEGFR-1, que está também presente na superfície dos leucócitos. A ativação excessiva de tais receptores por VEGF-A pode resultar em neovascularização patológica e permeabilidade vascular excessiva. O PLGF pode atuar em sinergia com VEGF-A nestes processos; e é também conhecido por promover infiltração de leucócitos e inflamação vascular.

Efeitos farmacodinâmicos

Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) do tipo neovascular ou úmida

A DMRI úmida é caracterizada por neovascularização coroidiana (NVC) patológica. O extravasamento de fluido e sangue da NVC pode causar edema ou espessamento na retina e/ou hemorragia sub/intrarretiniana, resultando na perda da acuidade visual.

Em pacientes tratados com Aflibercepte (uma injeção por mês por três meses consecutivos, seguidas por uma injeção a cada dois meses), a espessura central da retina (ECR) diminuiu logo após o início do tratamento; e a média do tamanho da lesão de NVC foi reduzida, sendo consistente com os resultados vistos com ranibizumabe 0,5 mg todo mês.

No estudo VIEW1, houve diminuições médias na ECR medida por tomografia de coerência óptica (OCT) (-130 e -129 micra na semana 52 dos grupos de estudo que utilizaram 2 mg de Aflibercepte a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente). Também na semana 52, no estudo VIEW2, houve diminuições médias na ECR por OCT (-149 e -139 micra nos grupos de estudo que utilizaram 2 mg de Aflibercepte a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente). A redução do tamanho da NVC e redução da ECR foram mantidas no segundo ano de estudo, de maneira geral.

O estudo ALTAIR foi conduzido em pacientes japoneses sem tratamento prévio da DMRI do tipo neovascular ou úmida, demonstrando resultados semelhantes aos estudos VIEW utilizando 3 injeções iniciais mensais de 2 mg de Aflibercepte, seguida de uma injeção após mais 2 meses, e então continuando com regime de tratar e estender com intervalos de tratamento variáveis (ajustes de 2 semanas ou 4 semanas) até o máximo de 16 semanas de intervalo de acordo com critério pré-determinado. Na semana 52, houve uma diminuição média na espessura central da retina (ECR) por OCT de -134,4 e -126,1 micra no grupo de ajuste de 2 semanas e no grupo de ajuste de 4 semanas, respectivamente. A proporção de pacientes sem fluido por OCT na semana 52 foi de 68,3% e 69,1% nos grupos de ajuste de 2 semanas e 4 semanas, respectivamente.

Edema macular secundário à oclusão da veia central da retina (OVCR) e à oclusão de ramo da veia da retina (ORVR)

Na OVCR e ORVR, ocorre a isquemia da retina que sinaliza a liberação de VEGF, desestabilizando as junções oclusivas e promovendo a proliferação das células endoteliais.

O aumento da regulação de VEGF está associado com a ruptura da barreira hematorretiniana, aumento da permeabilidade vascular, edema retiniano, e complicações de neovascularização.

Em pacientes tratados com seis injeções mensais de Aflibercepte 2 mg houve resposta morfológica observada consistente, rápida e robusta (conforme medida pela melhora na média da ECR). Na semana 24, a redução da ECR foi estatisticamente superior ao controle em todos os três estudos (COPERNICUS em OVCR: -457 versus -145 micra; GALILEO em OVCR: -449 versus -169 micra; VIBRANT em ORVR -280 versus -128 micra). Esta diminuição em relação aos valores basais em ECR foi mantida até o final de cada estudo, semana 100 no COPERNICUS, semana 76 no GALILEO e semana 52 no VIBRANT.

Edema macular diabético (EMD)

O edema macular diabético é uma consequência da retinopatia diabética e é caracterizado pelo aumento da permeabilidade vascular e pelo dano aos capilares da retina, o que pode levar à perda da acuidade visual.

Em pacientes tratados com Aflibercepte, a maioria dos quais classificados como tendo diabetes tipo II, foi observada uma resposta rápida e robusta na morfologia (ECR, Nível de DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale – Escala de Severidade da Retinopatia Diabética)).

Nos estudos VIVIDDME e VISTADME foi observada uma maior diminuição média estatisticamente significativa na ECR dos valores basais até a semana 52 em pacientes tratados com Aflibercepte comparados com o grupo controle com laser, -192,4 e – 183,1 micra para o grupo de Aflibercepte 2Q8 e, -66,2 e -73,3 micra para o grupo controle, respectivamente. Na semana 100, a diminuição foi mantida com -195,8 e -191,1 micra para o grupo de Aflibercepte 2Q8 e, -85,7 e -83,9 micra para os grupos controle, nos estudos VIVIDDME e VISTADME, respectivamente.

Uma melhora de ≥ 2 níveis na DRSS foi avaliada de maneira pré-especificada nos estudos VIVID^DME e VISTA^DME. A pontuação de DRSS foi gradual em 73,7% dos pacientes no VIVID^DME e 98,3% dos pacientes no VISTA^DME. Na semana 52, 27,7% e 29,1% do grupo do Aflibercepte 2Q8, e 7,5% e 14,3% do grupo controle experimentaram uma melhora de ≥2 níveis na DRSS. Na semana 100, as respectivas porcentagens foram 32,6% e 37,1% do grupo do Aflibercepte 2Q8 e, 8,2% e 15,6% do grupo controle.

Neovascularização coroidal miópica (NVC miópica)

A neovascularização coroidal miópica é uma causa frequente de perda de visão em adultos com miopia patológica. Desenvolve-se como um mecanismo de cicatrização de feridas, consequente à ruptura da membrana de Bruch, e representa o evento de maior ameaça à visão na miopia patológica.

Em pacientes tratados com Aflibercepte no estudo MYRROR (uma injeção administrada no início do tratamento, com injeções adicionais dadas no caso de persistência ou recorrência da doença), a ECR diminuiu logo após o início do tratamento favorecendo Aflibercepte na semana 24 (-79 micra e -4 micra para o grupo de tratamento do Aflibercepte 2 mg e do grupo controle, respectivamente), que foi mantida até a semana 48. Além disso, o tamanho médio da lesão de NVC diminuiu.

Propriedades farmacocinéticas

Aflibercepte é administrado diretamente no vítreo para exercer efeitos locais no olho.

Absorção / Distribuição

O aflibercepte é vagarosamente absorvido do olho para a circulação sistêmica após administração intravítrea e é predominantemente observado na circulação sistêmica como um complexo estável com VEGF e inativo; contudo, somente o aflibercepte “livre” pode se ligar ao VEGF endógeno.

Em um subestudo farmacocinético com amostragem frequente em 6 pacientes com DMRI, as concentrações máximas no plasma de aflibercepte livre (C^max sistêmico) foram baixas, com uma média de aproximadamente 0,02 micrograma/mL (intervalo de 0 a 0,054 micrograma/mL) em 1 a 3 dias após uma injeção intravítrea de 2 mg, e foram indetectáveis após duas semanas da dose em quase todos os pacientes. O aflibercepte não acumula no plasma quando administrado de forma intravítrea a cada 4 semanas.

A média da concentração plasmática máxima de aflibercepte livre é de aproximadamente 50 a 500 vezes abaixo da concentração de aflibercepte necessária para inibir a atividade biológica de VEGF sistêmico em 50% em modelos animais, nos quais foram observadas alterações na pressão sanguínea após os níveis circulantes de aflibercepte livre atingirem aproximadamente 10 microgramas/mL e retornarem à linha basal quando os níveis diminuíram para aproximadamente abaixo de 1 micrograma/mL. Estima-se que após uma administração intravítrea de 2 mg nos pacientes, a média da concentração plasmática máxima de aflibercepte livre é mais que 100 vezes menor que a concentração de aflibercepte necessária para ligar maximamente a 50% do VEGF sistêmico (2,91 microgramas/mL) em um estudo com voluntários sadios. Portanto, efeitos farmacodinâmicos sistêmicos, tais como alterações na pressão sanguínea, são improváveis.

Estes resultados farmacocinéticos foram consistentes em subestudos farmacocinéticos em pacientes com OVCR, ORVR, EMD ou NVC miópica com Cmax média de aflibercepte livre no plasma no intervalo de 0,03 a 0,05 microgramas/mL e valores individuais não excedendo 0,14 microgramas/mL. Portanto, as concentrações plasmáticas de aflibercepte livre decaíram a valores abaixo ou próximos do limite inferior de quantificação geralmente dentro de uma semana; após 4 semanas concentrações não detectáveis foram alcançadas antes da próxima administração em todos os pacientes.

Eliminação

Como Aflibercepte é uma terapia baseada em proteínas, nenhum estudo metabólico foi conduzido.

O aflibercepte livre liga-se ao VEGF para formar um complexo inerte e estável. Como com outras grandes proteínas, espera-se que ambos, aflibercepte livre e ligado, sejam eliminados por catabolismo proteolítico.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes com disfunção renal

Nenhum estudo especial foi conduzido em pacientes com disfunção renal com Aflibercepte.

A análise farmacocinética de pacientes com DMRI no estudo VIEW2, dos quais 40% possuíam disfunção renal (24% leve, 15% moderada e 1% grave), revelou que não houve diferenças nas concentrações plasmáticas de aflibercepte após administração intravítrea a cada 4 ou 8 semanas.

Resultados semelhantes foram observados em pacientes com OVCR no estudo GALILEO, em pacientes com EMD no estudo VIVIDDME e em pacientes com NVC miópica no estudo MYRROR.

Pacientes com disfunção hepática

Nenhum estudo especial ou formal foi conduzido com Aflibercepte em pacientes com disfunção hepática.

Dados pré-clínicos de segurança

Nos estudos não clínicos de toxicidade de doses repetidas foram observados efeitos apenas com exposições sistêmicas consideradas excessivas em relação à máxima exposição humana após administração intravítrea com a dose clínica pretendida, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Em macacos tratados com aflibercepte intravítreo foram observadas erosões e ulcerações no epitélio respiratório da concha nasal após exposições sistêmicas excessivas em relação à máxima exposição humana. A exposição sistêmica baseada na Cmax e na AUC de aflibercepte livre foi de aproximadamente 200 e 700 vezes maior, respectivamente, quando comparada aos valores correspondentes observados em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg. Em relação ao Nível de Efeito Adverso não Observado (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) de 0,5 mg/olho em macacos, a exposição sistêmica foi 42 e 56 vezes maior, baseado na Cmax e na AUC, respectivamente.

Nenhum estudo foi conduzido com relação ao potencial carcinogênico ou mutagênico de aflibercepte.

Estudos de desenvolvimento embriofetal em coelhas prenhes demonstrou um efeito de aflibercepte no desenvolvimento intrauterino tanto com administração intravenosa (de 3 a 60 mg/kg), assim como subcutânea (0,1 a 1 mg/kg). O NOAEL materno foi na dose de 3 mg/kg ou de 1 mg/kg, respectivamente. Não foi identificado NOAEL no desenvolvimento embriofetal. Na dose de 0,1 mg/kg, exposições sistêmicas baseadas na C_maxe na AUC cumulativa de aflibercepte livre foram de aproximadamente 17- e 10- vezes maiores, respectivamente, quando comparadas aos valores correspondentes observados em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg.

Efeitos na fertilidade masculina e feminina foram analisados como parte de um estudo de 6 meses em macacos com administração intravenosa de aflibercepte em doses variando de 3 a 30 mg/kg. Foram observadas, em todos os níveis de dose, menstruações irregulares ou ausentes associadas às alterações nos níveis hormonais reprodutivos femininos, e às alterações na morfologia e na mobilidade de espermatozoides. Com base na Cmax e na AUC para o aflibercepte livre observadas na dose intravenosa de 3 mg/kg, as exposições sistêmicas foram de aproximadamente 4900 e 1500 vezes maiores, respectivamente, do que a exposição observada em humanos após uma dose intravítrea de 2 mg. Todas as alterações foram reversíveis.

Fontes consultadas

Bula do Profissional do Medicamento Zaltrap^®;
Bula do Profissional do Medicamento Eylia^®.